肾移植诱导治疗应用原则

  诱导疗法（inductiontherapy）是指在移植术前和术中或术后即刻给予生物制剂治疗，目的是降低或调节T淋巴细胞在移植物进入体内后对异基因抗原呈递的免疫应答，达到预防急性排斥反应、增强免疫抑制的目的。

    器官移植术后早期应用环抱素或普乐可复、酶酚酸脂或硫哇嘿吟以及大剂量皮质激素，用于诱导免疫抑制状态，预防和治疗急性排斥反应，为常规免疫诱导疗法。在此基础上，加用各种抗淋巴细胞球蛋白单克隆抗体或多克隆抗体以增强免疫诱导效果一般3-7天，称为抗体免疫诱导疗法，目前所称的移植诱导疗法通常是指抗体诱导疗法。

    近年来抗体诱导疗法的应用越来越广泛，2009年美国肾移植数据统计分析报告显示，83%肾移植受者接受诱导疗法。随着生物学技术的不断进步，用于诱导治疗的生物制剂经历了3个不同时期。目前除了预防急性排斥反应、增强免疫抑制，诱导疗法还作为免疫抑制剂联合应用中的一部分，旨在减少维持期的药物剂量和毒副作用。现在临床批准使用的诱导治疗制剂包括了以抗淋巴细胞球蛋白为代表的多克隆抗体、以抗CD3+T淋巴细胞单克隆抗体和IL-2受体阻断剂为代表的单克隆抗体，还有一些进入移植临床试验阶段的制剂，如抗CD20单克隆抗体和抗CD52单克隆抗体等。

    《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》推荐在肾移植术前或术中即开始进行联合免疫抑制诱导治疗，将其列入初始免疫抑制方案的一个组成部分，并推荐IL－2受体拮抗剂作为免疫抑制诱导治疗的一线用药。建议对具有高免疫风险的肾移植受者采用淋巴细胞清除性药物替代IL－2受体拮抗剂作为免疫抑制诱导治疗用药。在什么情况下需要使用免疫抑制诱导治疗是目前争论较多的问题。对存在高危或高致敏因素的患者（例如高群体反应性抗体水平、再次移植、移植肾功能延迟恢复等使用诱导治疗的必要性已达成共识，但对无此类情况者是否应用、如何使用则认识不一。由于肾源紧缺，等待时间长，临床上较多使用不匹配供肾和边缘供肾，加上经济条件限制，最终导致排斥反应发生率高和移植效果差，这些情况使得诱导治疗的重要性充分显现。低危患者使用抗人胸腺免疫球蛋（anti2thymocyteglobulin,ATG）与IL22受体单克隆抗体的效果相当；这两种药物的不良反应各有不同，但并无明显的优劣之分，应根据患者具体情况进行选择。对首次接受肾移植的低危受者，所有活体亲属供肾移植或有预期需要推迟甚至减少使用钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor,CNI）者，选用IL－2受体单克隆抗体比较合适；对于高致敏患者（高群体反应性抗体、高供者特异性抗体或再次移植），HLA错配，接受的肾脏有可能发生移植肾功能延迟恢复（如接受扩大标准的供肾和/或冷缺血时间过长），特别是有计划准备推迟使用CNI者，则选用ATG；对于老年患者、严重心肺疾病或有恶性肿瘤病史者，选用IL－2受体单克隆抗体要优于ATG。经过多年的临床应用证明，抗体诱导治疗可减少30%～40%肾移植后早期急性排斥反应。我单位有约80%首次尸肾移植受者使用诱导治疗，并将其作为初始免疫抑制方案的一个组成部分。对具有高免疫风险的肾移植受者采用淋巴细胞清除性药物替代IL－2受体拮抗剂作为免疫抑制诱导治疗的用药。目前这一方法之所以未能作为常规治疗而在临床获得普遍应用，是因为尚无大样本研究证实它对肾移植受者和移植肾存活的效果。

    我国2010年版《临床诊疗指南———器官移植学分册》明确了诱导疗法的应用原则和诱导抗体选择原则。同时提出，除了药物，能降低受者T淋巴细胞对异基因抗原识别过程导致的免疫应答反应、最大限度地降低临床排斥反应所采取的手段，都可以作为诱导治疗。指南中对诱导疗法的使用原则推荐如下：

    （1）应用诱导疗法的原则：所有肾移植受者均可考虑使用诱导疗法预防急性排斥反应。在首先保证安全的原则基础上，下列情况推荐诱导疗法：
      ①存在高免疫学危险因素的受者，包括高群体反应性抗体、组织配型错配率高、免疫系统疾病导致的肾功能衰竭、再次或多次移植；
      ②受者有伴随症时，如肝脏疾病、糖尿病等，需要减少常规免疫抑制剂使用剂量；
      ③发生排斥反应耐受性差的特殊受者群体，如儿童、高龄受者；
      ④各种原因需要降低常规免疫抑制剂剂量的受者，以及准备采用早期撤除激素方案者；
      ⑤接受边缘供肾者，如高龄供肾、冷缺血和热缺血时间长供肾者；
      ⑥接受脑死亡供肾者。

    （2）选择诱导疗法抗体的原则：单抗及多抗均可选做诱导疗法药物。基本原则如下：
      ①无论选择何种抗体诱导疗法，必须首先保证受者医疗安全，并严格按照使用说明，不存在禁忌证和可能导致不良反应的并发症；
      ②诱导疗法以受者术后提供安全、平稳的治疗环境为目的，以患者的良好耐受为原则。因此，应选择有效、安全的诱导疗法药物，尤其对特殊人群如老人、儿童以及伴有糖尿病、骨髓抑制、心脑血管病等特殊并发症的受者，选择副作用小、治疗经过温和、特异性强的制剂，如抗CD3+T淋巴细胞单抗；
      ③存在免疫高危因素时，应选择有利于控制危险因素的多抗；
      ④抗+T淋巴细胞单抗的首次使用综合征可能十分强烈，因此不推荐作为诱导疗法。

    抗体类药物的诱导疗法已经成为器官移植后免疫抑制方案中重要的组成部分，但诱导疗法同时也是一把双刃剑。因此，使用诱导疗法应严格遵守适应症和禁忌证的筛选原则，防止免疫抑制过度导致的后果。国外大样本临床调查表明，传统的抗体免疫诱导治疗可提高移植后淋巴细胞增殖紊乱综合（PosttransplantLymphoproiferativeDisortier，PTLD）的发生率。PTLD的发生率常与过度免疫抑制有关。接受诱导疗法后，应采取积极措施避免诱导疗法的弊端，如积极预防感染，并进行淋巴细胞增生状态的长期监测，警惕恶性淋巴细胞增生的发生。同时应考虑医学经济学价值，对非排斥反应高危患者，限制应用生物制剂诱导治疗；对低危人群如经济困难者尽可能减少诱导治疗用药，尽量减少患者不必要的经济负担。