肿瘤免疫疗法，效力如何最大化？

　　免疫疗法药物催动机体免疫系统识别并杀死癌细胞，虽然已在多种癌症治疗中取得效果，但对某类肿瘤，只有10-30%患者起效。这些药物不能在更多人身上发挥作用的确切原因至今还是个谜。本文指出了影响免疫疗法药物疗效发挥的重要机制。

　　调节性T细胞(Regulatory cells,简称Tregs )是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，早期亦称做抑制T细胞（suppressor T cells）。“它们像光线微调器，控制内环境‘光线’足够发现和消除‘入侵者’，但不能能过亮，使自身细胞受到损伤，”肿瘤免疫学Frank Dixon主席Dario Vignali说。“癌症Tregs悄悄把灯关了，防止免疫系统‘看’到并杀死癌细胞。人们用药物抑制癌症患者的Tregs，似乎合理，但可能导致危及生命的自身免疫性并发症。因此，我们需要想办法选择性地靶向肿瘤Tregs，不伤及非肿瘤Tregs。”

　　几年前，Vignali和同事们发现一种被称为神经菌毛素（neuropilin-1，Nrp1）的表面蛋白在几乎所有小鼠浸润肿瘤中表达，是肿瘤微环境Tregs的功能、健全和生存的必要条件之一。更重要的是，阻止或删除小鼠Tregs的Nrp1，只影响肿瘤内Tregs功能，不影响身体其他部位Tregs，导致肿瘤被根除但不诱发自身免疫性或炎症性并发症。

　　“当前研究结果显示，在小鼠中，Tregs表达Nrp1只会帮助肿瘤免于免疫系统清除，失去Nrp1不会使免疫系统受损，反而让免疫系统更积极地参与抗癌作用。”Vignali说。“更具意义的是，预后较差的癌症患者表达Nrp1的Tregs亚群水平更高，这表明，小鼠研究成果可能也适用于人类。”

　　因此，研究人员构建了一种特殊的转基因小鼠模型：一半数量的Tregs 的Nrp1基因被删除，另一半不做处理。让肿瘤在该小鼠模型中生长，研究人员发现，与所有Tregs都表达Nrp1的小鼠模型相比，该小鼠体内肿瘤生长力显著下降。

　　基因组和细胞分析结果显示，一种被称为干扰素γ（interferon-gamma，IFNγ)的免疫分子阻止了小鼠Tregs的调节功能，并且更有选择地发生在肿瘤微环境内。

　　使用另一种转基因小鼠，研究人员发现干扰素γ对Tregs的影响恰恰是靶向PD1蛋白免疫疗法治疗成功与否的关键。“当我们删除Tregs的IFNγ受体，让其对IFNγ不再敏感以后，免疫疗法药物变得完全失效了。”Vignali说。“本质上，IFNγ似乎使Tregs变得脆弱了从而失去了抑制功能，但IFNγ只针对肿瘤Tregs。因此，让Tregs弱一些可能是免疫治疗成功的一个关键环节。”

　　总体而言，作者指出，如果我们能让一部分肿瘤相关Tregs失去免疫抑制功能，比如通过施放IFNγ，便足以引发连锁反应，影响其他肿瘤Tregs，从而促进抗肿瘤免疫反应，但不引发额外的自身性免疫反应。此外，短期内我们可通过追踪Tregs功能脆弱性来预测免疫治疗对病人是否有效。