肿瘤干细胞抑制剂显示早期疗效，化学结构令人担忧

　　【新闻事件】：昨天大日本住友旗下 Boston Biomedical 宣布将在今年的 ASCO 年会上公布 11 个有关他们两个肿瘤干细胞抑制剂 napabucasin 和 amcasertib 的早期临床结果。据称这两个药物与化疗联用在早期临床试验中可以以较高比例控制包括肺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等当今最主要的恶性肿瘤。Napabucasin 号称是 Stat3 抑制剂，晚期胰腺癌、结直肠癌的三期临床已经开始。Boston Biomedical 在 2012 年被大日本住友以 2 亿美元首付、总值 26 亿美元收购。

　　【药源解析】：肿瘤干细胞和肿瘤组织细胞不同。这些细胞自身分化较慢，但对很多物理化学损伤（如放疗和化疗）耐受。据说化疗和放疗还能促进肿瘤干细胞的增殖。一个假说认为肿瘤干细胞在肿瘤发生、发展、转移过程中都有重要作用，但到底什么是肿瘤干细胞现在尚无准确定义。肿瘤干细胞被认为是肿瘤治疗复发的根源，因为即使多数肿瘤细胞被杀死，只要肿瘤干细胞还在，根据定义这些干细胞可以分化成肿瘤细胞。

　　根据肿瘤干细胞假说抑制肿瘤细胞 stemness 的化合物只是切断了肿瘤细胞的供应源头，所以单方使用即使有生存优势不会有明显的应答，所以一二期临床难以看出疗效。两年前 napabucasin 单方在一个结直肠癌三期临床失败，令大日本住友股票下滑 20%。干细胞抑制剂需要与其它疗法联合使用才能斩草除根，本届 ASCO 年会公布的都是组合疗法数据。

　　有研究显示这些类似超人的肿瘤干细胞只需有限信号通路异常即可形成，Boston Biomedical 的策略就是抑制这些信号通路的主要节点如 Stat3。Stat3 是肿瘤干细胞的主要成员，但对正常血液干细胞作用不十分重要，为治疗提供了一个安全窗口。Stat3 是个转录因子，自身二聚后和 DNA 结合诱发转录。所以有多种策略可以抑制其功能，如抑制其磷酸化激活、聚合、与 DNA 结合等，但哪个策略都难以选择性有效抑制 Stat3 功能。

　　临床前研究显示 napabucasin 和 amcasertib 不仅可以杀死肿瘤干细胞，也可以杀死肿瘤组织细胞，而常有的化疗药物无法杀死肿瘤干细胞。这虽然说明 napabucasin 不同于一般化疗药物，但也说明这个药物不仅仅抑制 stemness。Napabucasin 和 amcasertib 的化学结构会令很多药物化学家到吸口凉气，因为这两个化合物都像是经常在细胞水平显示一定活性但很难继续优化的所谓 PAINS。多数化学家看到这样化合物会敬而远之，但时不常也有富马酸二甲酯这样的药物打击一下化学家的嚣张气焰。目前看到的数据 napabucasin 和 amcasertib 似乎有一定活性，但是这种机理模糊、水溶性、选择性较差的药物如同从外地临时借调来的核心队员，比赛结束前你总得提心吊胆。