肿瘤治疗新突破，复旦团队发现全新免疫检查点

4月12日，复旦大学上海医学院研究员许杰课题组发现CD3的首个配体CD3L1（或ITPRIPL1），揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用，表明CD3L1是肿瘤免疫治疗的全新靶点，有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。相关研究发表于《细胞》。

许杰（左四）课题组合影 马楚涵摄 

免疫检查点阻断（ICB）的出现，为临床肿瘤治疗带来了深刻变革。PD-1/PD-L1是应用最为广泛的有效靶点之一，但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳，全球学者正在寻找下一个有效的免疫治疗新靶点。

研究团队关注到，CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达，且与PD-L1同样在免疫豁免器官中表达。研究团队利用单细胞测序发现，CD3L1能抑制T细胞。CD3L1被敲除后，小鼠睾丸出现自身免疫反应，肿瘤细胞在缺乏CD3L1时更容易被T细胞消灭。进一步研究发现，CD3L1能与CD3ε直接结合，导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域，竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，从而抑制T细胞的激活。 

CD3L1及其抗体作用机制图 图片来源于《细胞》

研究团队首次揭示了CD3天然配体的存在，并基于CD3L1:CD3免疫检查点信号轴开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体。研究人员在多个小鼠肿瘤模型中进行了验证，发现CD3L1抗体能激活T细胞并抑制肿瘤生长，且在宠物自发肿瘤的治疗中也取得显著疗效。目前，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段。