肿瘤“篮式研究”将罕见突破癌症一网打尽！

　　2014年，美国癌症研究学会（AACR）提出两类精准癌医学的创新性临床试验，其中一类称为“Basket Trial”，即篮式研究。具体来讲，某种靶点明确的药物就是一个篮子，将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就称为“篮式研究”。

　　随着测序技术的进步，例如高通量的新一代测序能确定肿瘤中所有类别的基因组改变，包括同时修复数千个基因的拷贝数改变、序列突变和结构重排。基因组驱动肿瘤治疗概念在早期主要由个体肿瘤分子突变类型引导，这其中包括最早概念验证的著名的伊马替尼，用于治疗携带BCR-ABL晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)。现在CML患者的预期寿命接近普通人群。类似的还有针对人表皮生长分子受体2 (HER2)表达的乳腺癌，BRAF V600 突变黑色素瘤和EGFR-、ALK-、ROS1-突变肺癌的靶向药，都极大地提高了患者的临床受益。

　　由于肿瘤的基因组特征已经从测试个体突变转向更全面的数百甚至数千个基因的分析，基于特定分子生物标记的治疗选择已经变得更为复杂，更具挑战性。也因此提出了更多问题，比如如何将精确肿瘤学用于靶向先前已验证的以及全新的基因组生物标记物的效用扩展到更大的肿瘤类型？如何有效、严格地评价这些药物潜在的获益？

　　“篮式研究”在肿瘤药物研发中不断突破：

　　2011年，安进靶向RANKL的单克隆抗体Denosumab（商品名Xgeva）批准用于预防包括乳腺癌，肺癌在内的多种实体瘤骨转移适应症，这也是第一个被一次性批准适用于多种瘤种的靶向药物。

　　2014年，全球首个BRAF 抑制剂vemurafenib通过“篮子研究”被批准用于Erdheim-Chester病（ECD）/朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）这一罕见的特异性白细胞异常增殖疾病，但由于最终没有按突变类型来批准所有肿瘤，所以“篮子研究”失败。

　　名为VE-BASKET的II期临床“篮子研究”探索了vemurafenib用于BRAF V600突变阳性癌症及其他疾病的疗效，包括NSCLC、胆管癌、甲状腺未分化癌、乳腺癌、多发骨髓癌和Erdheim-Chester病（ECD）/朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。采用实体瘤疗效评价标准 1.1 [RECIST 1.1] 评价22例ECD患者的最终结果显示，vemurafenib治疗的最佳总缓解率为54.5%，虽然中位随访26.2个月时，中位缓解持续时间、无进展生存期、总生存期均未达到。但由于ECD极为罕见，在此之前没有获批治疗ECD的药物，所以在2017年11月6日， FDA批准用于这一疾病。

　　VE-BASKET试验Erdheim-Chester病患者肿瘤应答比率

　　2014年，在法国的8个学术中心进行了一项大型开放标签、随机、对照2期“篮子研究” SHIVA试验未能达到试验终点，宣布失败。

　　这一试验纳入含有三个分子通路——激素受体、PI3K/Akt/mTOR、Raf／MEK变异的肿瘤患者700多人，实验组为使用与突变匹配的11种可用分子靶向药物之一，对照组为传统治疗。试验结果证明，与对照组相比，使用超适应症分子靶向药物并没有改善经治癌症患者的无进展生存期。这一试验的失败与靶向药物能有效用于基因突变患者的评价不够充分有关。

　　2014年7月，NCI提出NCI-MATCH计划，英文全称“Molecular Analysis for Therapy Choice”，即“根据分子分析来进行治疗决策”的计划，或成为史上最大的篮式试验。

　　这项研究将收集近 1100 名美国癌症中心与社区医院标准治疗无效的患者，使用包括Crizotinib，Afatinib等在内的靶向药物，肿瘤至少缩小16% 认为治疗有效。

　　目前NCI-MATCH开放的治疗组和药物

　　2017年，默克的Keytruda (pembrolizumab)成为首个运用篮式试验获得适应症批注的药物。

　　美国FDA批准用于含有微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的不可切除或转移性实体瘤的成人或儿童患者，这是首个运用篮子试验获得适应症批注的药物。

　　Keytruda在15 种不同MSI-H/dMMR实体瘤149名患者试验结果

　　2018年，LOXO ONCOLOGY药物Larotrectinib的上市申请正在等待美国FDA的批准，目标批准日期为今年11月26日。若获批，该药将成为第一个通过篮子试验获得批准的基因靶向治疗药物。

　　Larotrectinib是一种高度选择性的高效原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂，可以有效抑制3个TRK蛋白（NTRK 1，2，3）的活性。原肌球蛋白受体激酶（TRK）是一类可以结合神经营养素（NT）的跨膜蛋白，主要在神经系统发挥作用。一些NTRK与其它基因之间的融合可以使TRK蛋白异常表达并在不依赖NT的情况下激活，导致成人和儿童多种不同类型癌症的发生，包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。总体而言，TRK基因融合至少与1%的实体瘤发病相关。在II期临床试验中纳入了包括非小细胞肺癌、甲状腺癌、肉瘤、结直肠癌、唾液腺癌、胆管癌、原发性中枢神经系统肿瘤和其他实体肿瘤组织的多种癌症类型。这一例子也展示了如何将儿童癌症纳入早期临床开发中，最终能加速上市批准。

　　Larotrectinib II期试验各个肿瘤应答率

　　篮式试验与靶向药物疾病选择性临床研究最大的不同是生物标记物的选择。罕见而广谱的突变基因和小范围患者人群中的突变高频基因，例如BRAF V600E 突变的黑色素瘤，适合作为篮子试验研究的生物标记物，但在有限瘤种中基因突变率超过5%的基因还是更适合疾病选择性试验。首先，我们理解的肿瘤对特定疗法的应答与谱系有关，如果特定肿瘤类型具有足够高频率的突变，那么在不引入多组织学研究和复杂性的情况下进行单病种试验更容易评价。然而对于非常罕见的突变，如存在于多种恶性肿瘤中的AKT1-E17K突变，在乳腺癌中仅占3%，子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌中比例更低，对于这一突变，若是将瘤种分开会很难在临床试验中纳入患者，而篮式试验能更高效的评价罕见突变肿瘤。

　　篮式试验研究肿瘤患者数和类型

　　截止2018年3月31日，文献搜索显示，篮式试验中纳入的患者肿瘤类型和生物标记物前三大癌症类型为：卵巢和输卵管癌占19%，直肠癌占12%，肉瘤占11%，最少纳入试验的癌症包括肾细胞癌、胸腺癌、神经内分泌肿瘤和阑尾癌。研究最广泛的生物标记物包括AKT、HER2、TPK、BRAF、EGFR 9、BRCA 和KIT、PDGFRA、PDGFRB等。

　　通过篮式试验批准的根据生物标记物但不按肿瘤组织学治疗药物是否会成为未来肿瘤治疗的主流还未知，但这代表了一个重要的临床研究工具，未来更有价值的肿瘤治疗疗法还需要生物标志物的探索，生物统计学设计，基因组知识库开发，患者匹配和入组系统等多学科一同参与。