背靠背《Cell》指明世界三大致命病毒药物靶点

　　埃博拉病毒、登革热病毒和寨卡病毒，这三大最具破坏力的病毒每年感染数百万人，导致严重疾病、出生缺陷或死亡，并且无药医治。

　　格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）和加州大学旧金山研究所（UCSF）最近发表了一篇文章，阐述这三种病毒如何与人类细胞相互作用，科学家们找到了三种病毒劫持人体细胞的关键途径，并且发现了至少一种能破坏该途径的药物。另外，他们还证明了寨卡病毒如何引起婴儿小头畸形，打开了预防出生缺陷的一道新门。

　　12月13日，在《Cell》杂志发表的背靠背论文中，研究人员采用了一种名为“蛋白质-蛋白质相互作用作图”的技术探测三种病毒，并绘制了病毒蛋白与培养皿中的人类细胞蛋白之间每个接触点的地图。

　　这项工作隶属于UCSF开展的宿主病原体定位计划，分析地图靶向接触点，尝试杀死侵染病毒。

　　“我们应用系统的蛋白质-蛋白质相互作用策略，以便更好地了解三种病毒如何劫持、连线并感染人类细胞，”两项研究的领导人、格拉斯通研究所高级研究员Nevan Krogan说。“对我来说，最有趣的是，当我看到相同的人类机器被看似非常不同的病毒和不同的致病蛋白劫持。”

　　通过比较不同病毒图谱，研究人员发现了被几种病毒靶向的人类蛋白。Krogan和他的团队发现，最初用于癌症治疗的候选药可以成功地消除人类细胞由登革热和寨卡引起的感染。

　　加强身体对埃博拉病毒的防御

　　研究小组与佐治亚州立大学Christopher Basler博士合作鉴定了194种病毒-人类互动，涉及6种埃博拉病毒。科学家们将注意力集中到一种叫做VP30的埃博拉病毒蛋白和一种叫做RBBP6的人类蛋白之间的特定接触点。

　　RBBP6之所以能引起Krogan的注意，原因是它也出现在其他病毒-蛋白质相互作用图谱中。结果证明，RBBP6模仿了一种名为NP的埃博拉蛋白。埃博拉病毒复制需要VP30和NP彼此结合。人类RBBP6蛋白通过与VP30连接打断这个过程，阻断两种埃博拉病毒蛋白连接，从而阻止病毒复制。

　　这项研究的意外之处在于，出发点是寻找病毒攻击宿主（人类细胞）的方式，结果却找到了我们人类抵御病毒的天然方法。

　　“我们常常发现病毒蛋白质进化成模拟人类蛋白质的模样，但本研究却恰恰相反，”论文一作之一、博后学者Jyoti Batra说。“看来，我们的身体里有抵抗埃博拉病毒感染的自然方法，而且病毒还没办法绕过它。请记住，即便如此，我们仍然没有很好的机制来与埃博拉抗衡，如果没有这种保护，病毒将更加致命。”

　　为了验证这一理论，Batra与该研究的另一位第一作者Judd Hultquist博士合作，改造了人类细胞，使之不含有RBBP6蛋白，或者上调RBBP6蛋白。然后再用埃博拉病毒侵染细胞，没有保护蛋白的细胞中，感染率上升了五倍，含有额外保护蛋白的细胞强烈地防止了病毒的感染。

　　目前，研究小组正致力于鉴定能够模仿RBBP6抗埃博拉感染作用的药物。

　　战胜登革热和寨卡

　　在第二篇论文中，Krogan实验室与西奈山医学院和贝勒医学院合作，探索了蚊子传播引发临床症状的登革热和寨卡病毒。

　　科学家们假设，这两种病毒以类似的方式与人类蛋白质相互作用，靶向相互作用蛋白可能是抗感染的最佳方法。

　　相同的绘图方法，区别是另外绘制一份病毒与蚊子宿主蛋白的相互作用图谱。“病毒在两种生物身上可以做同样的事，但是数亿年的进化使后果产生了分歧，”加州大学戴维斯分校化学工程与微生物学和分子遗传学助理教授Priya Shah说。“病毒在蚊子和人类细胞中的复制方式基本相同。因此，如果我们能找到共享的部分，就能找到潜在的治疗目标。”

　　2种病毒在2种不同物种的宿主中共享一种相互作用：病毒NS4A蛋白和宿主SEC61蛋白。众所周知，SEC61在某些癌症中起着关键作用，之前加州大学旧金山研究所的Jack Taunton博士已经开发出针对这种蛋白的化合物作为潜在的抗癌药物。当把这些化合物加入蚊子和人类细胞中后，它们有效地消除了登革热和寨卡感染。

　　“我们已经开发了一种早期药物，对人和蚊子细胞中的寨卡和登革热都具有很强的抗病毒活性，”细胞和分子药理学系教授Taunton说。“现在，我们需要调整优化它的安全性和有效性，最后才能在人类患者中进行测试。”

　　寨卡如何引起小头畸形

　　虽然登革热和寨卡非常相似，但只有寨卡才会引起破坏性的出生缺陷，因此，在最后一组实验中，Krogan团队特意寻找了寨卡蛋白，而非登革热蛋白，与人类蛋白相互作用的例子。

　　比较突出的是寨卡NS4A蛋白与人类ANKLE2蛋白，后者对大脑发育很重要，此前的研究表明，ANKLE2突变与遗传性小头有关。

　　寨卡蛋白似乎抑制了ANKLE2功能，最终损害大脑发育。研究人员计划利用这一新知识开发阻断方法，预防寨卡感染导致小头畸形。

　　进一步寻找重叠

　　两项研究给科学家们带来了很多有前途的线索，通过靶向这些特殊的蛋白质相互作用，特别是人类蛋白RBBP6和SEC61，研究人员希望从人类细胞中根除所有三种病毒。