胚胎发育中，三胚层的细胞大量增殖分化，进而产生各种不同功能的细胞，形成组织器官。在此过程中，干细胞基因组稳定性的维持面临巨大挑战。发育器官组织微环境如何形成和传递信号，激活干细胞内源性的基因组稳定机制目前尚不清楚，对发育相关疾病发生的影响也亟待研究。
研究团队建立了肝细胞示踪和敲除小鼠模型，发现在胎儿肝脏（胎肝）发育早期，大量造血干祖细胞（HSPCs）由胎盘迁移至胎肝，而此时肝细胞数量相对较少。肝细胞的“滞后”发育，使大量刚迁入的HSPCs得不到有效的微环境保护，导致其基因组不稳定。此外，在受到基因毒性物质刺激时，易产生DNA断裂和突变，启动白血病的发生。随着胎肝发育进行，肝细胞数量增多，HSPCs的基因组稳定性增强。
系列实验表明，肝细胞通过分泌胎球蛋白A（Fetuin-A）保护HSPC的基因组。Fetuin-A可结合HSPC表面的TLR4受体，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上调核酸解旋酶BLM的表达，并通过解除HSPCs由于复制转录冲突而产生的R-loop结构，维持HSPCs的基因组稳定性。R-loop主要富集在造血调控和白血病突变常累及的基因上，Fetuin-A敲除后，这些基因上的R-loop水平显著增高，且敲除小鼠对白血病明显易感。
研究团队在人类胎肝中进一步验证了该保护机制，在胎肝发育的早期（前三个月）阶段，此保护机制同样缺乏，HSPCs对基因毒物损伤非常敏感。研究人员检测了婴儿患者骨髓血血清中Fetuin-A的浓度，发现白血病组明显低于良性组，说明Fetuin-A提供的保护不足是儿童白血病发生的危险因素。同时，补充或治疗性干预Fetuin-A所激活的保护机制，可以预防儿童白血病的发生，展现了该研究成果的应用转化潜力。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08307-x
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