自体树突细胞疫苗TLPLDC治疗IV期黑色素瘤展现强劲疗效

　　Elios Therapeutics是一家致力于开发创新性个体化治疗性癌症疫苗的生物制药公司。近日，该公司在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC（肿瘤裂解物、颗粒加载、树突状细胞）疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

　　TLPLDC疫苗是一种利用患者自身血液和肿瘤细胞制备的个性化治疗方法。肿瘤样品在切除时被收集，冷冻，然后送到实验室，在那里它们被用来制造自体肿瘤裂解物，并被装载到酵母细胞壁颗粒（YCWP）中。这种结合物随后被引入患者的树突状细胞，从而产生最终的TLPLDC疫苗。从肿瘤切除到注射疫苗只需约二周时间。

　　该项研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照IIb期研究，在III期（晚期）和IV期（转移性）黑色素瘤已切除的患者中开展，评估了TLPLDC疫苗的疗效和安全性。这些研究中，共144例患者随机接受了TLPLDC疫苗或安慰剂以防止复发。这些患者在完成标准护理（SoC）治疗后的3个月内开始疫苗接种，分别在0、1、2、6、12、18个月接种。研究方案经修订，允许在辅助（术后）治疗中同时采用已批准的检查点抑制剂治疗。研究的主要终点是24个月无病生存（DFS），次要终点包括36个月的DFS和总生存期（OS），将在TLPLDC疫苗组和安慰剂组之间进行比较。鉴于高危黑色素瘤患者中的早期复发率高，以及疫苗激活免疫系统需要时间，对意向性治疗（intent-to-treat，ITT）群体和治疗（per treatment，PT）群体进行预先指定的主要疗效分析。PT分析包括了所有完成6个月TLPLDC或安慰剂疫苗系列（PVS）初级免疫的患者。

　　之前公布的主要分析数据显示：在PT分析中，与安慰剂组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%；HR=0.52[95%CI:0.27-0.98]，p＜0.041），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。在意向性治疗（ITT）分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善（38.5% vs 27%，p=0.974），但在该分析中，24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%，p=0.15）。

　　此次会上公布的亚组分析，根据疾病阶段、免疫疗法和检查点抑制评估了疗效。PT分析的数据显示，在IV期黑色素瘤患者中，与安慰剂组相比，TLPLDC疫苗组的24个月无病生存率显著提高（73.0% vs 0%，p=0.002），表明这类患者中疾病复发的相对风险在统计学上显著降低，且有临床意义。ITT分析中也表现出改善（43.0% vs 0%，p=0.098）。IV期患者更可能接受检查点抑制剂治疗（50% vs 26%，p=0.003）。在24个月评估时间点，在III期黑色素瘤患者中，没有观察到TLPLDC疫苗组和安慰剂组之间的DFS差异。与IV期患者相比，III期患者通常在更长的时间后才会经历复发，因此36个月DFS评估将确定DLPLDC疫苗在III期患者中的治疗效果。

　　此外，虽然由于样本量的原因未达到统计学显著差异，但观察到了TLPLDC疫苗联合标准护理检查点抑制剂治疗患者与检查点抑制剂单药治疗患者相比在24个月DFS方面具有临床意义的改善。表明TLPLDC与检查点抑制剂联合应用具有协同的抗肿瘤作用。

　　如前所述，TLPLDC疫苗的耐受性良好，安慰剂组有31.7%患者、TLPLDC治疗组有35.9%患者出现相关不良事件，其中多数为1级或2级。这项研究将继续按照研究方案推进，直至36个月DFS和OS里程碑终点，预计在2020年6月达到。

　　洛杉矶临床研究所肿瘤外科主任、黑色素瘤项目共同负责人Mark B.Faries医学博士表示：“已完成初步治疗的III期和IV期黑色素瘤患者具有很高的疾病复发风险，代表着严重未满足的医疗需求。在极具挑战性的IV期疾病阶段，实现73%的无病生存率意义重大。重要的是，在这些研究中，我们发现，当检查点抑制剂与TLPLDC联合应用时，可能产生协同抗肿瘤反应。这种方法可能有助于提供患者应答和预防疾病复发。”

　　TLPLDC是一种自体治疗性癌症疫苗，由患者自身癌细胞制成，旨在刺激免疫系统识别肿瘤细胞并对抗患者特定（或独特）癌症：（1）这款免疫疗法通过在具有病原体相关分子特征（PAMPs）的颗粒内呈递肿瘤抗原；（2）携带肿瘤抗原的呈递病原体触发先天性和适应性双重免疫反应；（3）分泌高水平IL-12和IL-15，产生高亲和力CD8细胞毒性T细胞；（4）这一机制使反应克服IL-10抑制、在肿瘤处减少Treg、增加CD8 T细胞。

　　TLPLDC（肿瘤裂解物、颗粒加载、树突状细胞）疫苗是一种独特的免疫疗法，无论是在制备方法上还是在递送方式上。该疫苗是个体化的，这意味着它是由患者的肿瘤和血液制成的。每个患者的肿瘤都有不同于其他患者肿瘤的独特抗原特征，而血液中发现的树突状细胞（DC）是体内最有效的抗原提呈细胞。一旦注射了TLPLDC，它就会将患者的全部肿瘤抗原库传递给免疫系统，产生先天性和适应性双重免疫反应，激活T细胞，并触发免疫系统识别、寻找和摧毁任何含有源于其肿瘤的抗原和特定突变的细胞。

　　从历史上看，自体化癌症疫苗的研制是相当繁重的，从肿瘤活检到给药之间通常需要耗费几个月的时间。Elios公司已简化了这个过程，从肿瘤切除到疫苗注射仅需大约两周时间。这使得个体化疫苗具有高度可行性，最终将便于社区和学术肿瘤学家在实践中采用。

　　Elios Therapeutics首席执行官Buddy Long表示：“基于这项研究令人鼓舞的数据，以及最近与FDA关于II期研究结束的讨论，我们正计划在III期和IV期黑色素瘤患者中进行TLPLDC疫苗的注册研究。我们将继续专注于我们的使命，尽快为黑色素瘤患者提供这种安全有效的治疗。”