自然通讯：有可能减缓癌症扩散的新发现

　　最近，通过对一个“小分子”库（50,000多个小分子）进行搜索，研究人员已经确定了一种候选分子可抑制癌细胞在全身的扩散。相关研究结果发表在2014年11月12日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志，这种分子可靶定一种以前被认为“无成药性的（undruggable）”（换句话说，用一种药物很难或不可能靶定）的肿瘤发展机制，为进一步发现新的候选因子打开了大门。

　　我们身体中的细胞经历着一个不断成长的过程，分裂和死亡，但是当这个过程出错时，可能会导致不受控制的细胞生长和肿瘤发展。如果不加以抑制，这种生长首先表现为局部肿瘤，但是最终肿瘤将发生“转移”，侵入邻近组织和器官。超过90%的癌症死亡是由这种进展造成的。

　　然而，即使在患者当中，身体50万亿个细胞中的绝大多数，能够终生精确地控制生长和分裂这样的过程。这一过程是由称为“转录因子”的蛋白质精心安排的，这些转录因子可指导细胞内的DNA，产生细胞在特定时间内所需的特定蛋白质。一种转录因子可搜寻DNA上的特定基因，一旦找到它们，就根据需要打开它们。在癌症中常见的扰动，如一个转录因子的编码基因发生一个突变，或者因子本身的过量生产，都能够破坏这个网络的正常运作。

　　最近，癌症生物学家发现，一个特定的转录因子（称为FOXM1），在许多不同类型的癌症中大量存在，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和头颈癌。重要的是，给定肿瘤中存在的FOXM1的量，被证明与疾病的分期和预后的严重程度相关，高水平的FOXM1表明疾病晚期和患者预后较差。

　　FOXM1已被证明控制许多基因靶点的活性，这些基因靶点已知在癌症的发展和扩散过程中起重要作用。然而，转录因子长期以来被认为是“无成药性的”。

　　来自剑桥大学化学系和英国剑桥癌症研究所的研究人员假设，FOXM1可能代表了新一代化学疗法的一个新靶点，并开发出一种工具来识别潜在的“小分子”（可抑制转录因子的活性），就像找到适合开关的正确钥匙，关闭转录因子。

　　剑桥大学的博士生Mike Gormally解释说：“转录因子结合一点DNA，但是靶定DNA和蛋白质之间的界面，是很难的。它往往大于可能用‘小分子’靶定的界面，缺乏定义良好的腔洞让药物结合。这并不意味着这是不可能的，但是它确实使药物的合理设计更加困难：很难挑出一个特征，如果我们能用药物治疗这个特征，我们将能够抑制这个转录因子。”

　　该研究小组与国家推进转化科学中心——美国国立卫生研究院（NIH）的一个部门——合作，使用高通量的筛选工具，探测一个个小分子库（含54,211个小分子），识别结合FPXM1蛋白的有用候选因子，并阻止其结合它的靶DNA。在人类乳腺癌细胞中，这种化合物——FDI-6，可抑制FOXM1靶定的基因，阻止癌细胞的增殖。虽然它本身不是一种药物，但这种分子提供了一种工具，让我们更好地了解FOXM1如何推动疾病，并有望设计某种药物，在今后的临床工作中靶定FOXM1。