自身免疫性疾病：糖工程未来新方向？

　　 Cell期刊最新突破性成果：体内免疫性抗体聚糖是治疗自身免疫性疾病的潜在新策略。这项研究中的体内调节性抗体聚糖，以预防性和治疗性两种方式，在两种自身免疫小鼠模型中能降低疾病活性。此突破性成果充分体现了糖工程在自身免疫性治疗方面的潜力。

　　IgG的活性可以通过IgG FC结构域中某些糖残基的存在或缺失来调节，这在过去几年的研究中得到了有力证明。在各种自身免疫性和慢性炎症疾病中，唾液酸和半乳糖残基的缺失，与活动性疾病和组织炎症有关。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的抗炎作用，可以触发炎症的消退。这一过程部分是取决于唾液酸化的IgG糖基化变体。

促炎抗体，抗炎抗体与工程唾液酸和半乳糖基转移酶图

　　可溶性唾液酸和半乳糖基转移酶合用，减轻两种自身免疫性疾病的小鼠模型中的自身免疫性疾病情况。

　　通常认为，糖基化仅在分泌性内质网和高尔基体中发生 。最近研究表明，IgG唾液酸化也可以在细胞外发生，由通过肝细胞释放的糖基化酶介导。因此，研究者开始通过生成他们自己的可溶性糖基化酶，在体内制造高度唾液化的IgG。

　　将可溶性唾液酸和半乳糖转移酶合用，融合到人IgG Fc结构域上，该结构域可以将唾液酸和半乳糖分别与甘氨酸结合。实验表明这在自身免疫性疾病的两种小鼠模型(致关节炎血清诱导性关节炎和导致肾毒性肾炎的古德普兰病模型)中能降低疾病活性。疾病活性的下降反映了IVIG治疗所观察到的情况，并且作为预防性使用时，这些酶比IVIG治疗在抑制进行性炎症方面更为有效。

　　这些酶的抗炎作用依赖于CD 209抗原(DC-SIGN)、信号转导和转录激活因子6 (STAT 6)信号传递，和低亲和力免疫球蛋白-γFC区域受体IIb (FCγRIIB)。这与各种敲除的小鼠株实验结果一致。从这些工程酶中去除Fc糖聚糖对其抗炎活性没有影响，说明其抗炎作用是由基因工程酶上的糖基转移酶活性决定，而不是Fc糖聚糖引起的。

　　“有趣的是，唾液酸化仅限于炎症部位IgG，并不是系统性或非靶向性的。”文章作者Robert Anthony写到“这是一个偶然的发现，主要归结于两个因素。首先，IgG糖蛋白非常特别，尤其缺乏唾液酸，因此非常容易被唾液酸化(大多数糖蛋白是高度唾液酸化的)。其次，招募到炎症部位的血小板，释放了唾液酸化所需的糖核苷酸供体。”

　　研究者还发现，用氯吡格雷(血小板活化抑制剂)治疗，会抵抗这些酶在两种小鼠模型中的抗炎效应。此外他们还证实体外人血小板在激活时也释放唾液酸和半乳糖核苷酸。

　　对于这种酶更深层次的探索，将是一个非常有趣的过程，但它是否对其他自身免疫性疾病也产生改善作用，最为重要的是，在人体免疫系统中是否同样有效呢。我们期待更多研究成果的出现，希望糖工程也能为自身免疫疾病治疗增添良药。

　　自身免疫性疾病

　　自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。发病原因比较复杂，主要有以下几个方面：免疫耐受的丢失、免疫反应调节异常、遗传因素、病毒因素。大家熟知的自身免疫性疾病有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、皮肌炎、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、混合性结缔组织病等。可以注射特异性抗体、使用免疫抑制剂或者使用细胞因子来治疗调节，也可以通过饮食预防等控制病情。目前相关药物TNF拮抗剂阿达木单抗、非TNF拮抗剂阿巴西普、利妥昔单抗、托法替尼等。

　　参考：Glycoengineering has therapeutic potential