自闭症研究进展一览

　　本期为大家带来的是自闭症的研究进展汇总，希望读者朋友们能够喜欢。

　　1. Cell Res：科学家利用猴子模型取得自闭症研究新进展

　　自闭症是一种常见的神经发育紊乱疾病，主要症状为社交行为首先以及出现重复性的行为。目前全球范围对自闭症研究兴趣越来越高，而且随着大规模外显子测序技术的发展，一些新型的与自闭症有关的基因也被鉴定出来。

　　SHANK3结构域的突变是最典型的一类人类自闭症相关遗传缺陷。遗传改造过的突变体小鼠是研究该蛋白在自闭症发病过程中的病理学功能的最佳工具。然而，由于人与小鼠的大脑存在明显的区别， 因此小鼠模型中得出的结论往往难以适用于临床实践。最近，来自中科院遗传与发育研究所张永清博士课题组首次利用SHANK3缺陷型猴子模型发现了其神经发育的障碍。

　　利用CRISPR/Cas9技术，作者将猕猴胚胎中的SHANK3基因进行改造，成功得到了三个存在独特基因突变的后代，之后他们通过免疫组化等方式分析了猴子的各个组织中基因的突变情况。

　　后续的试验表明，SHANK3的突变会导致突触后蛋白质，例如GluN2B、PSD95、mGluR5等的下调，并且会导致Homer1b/c在细胞中的聚集。此外，突变体猴子的大脑前叶区成熟的神经元数量有明显降低，而星形细胞的数量则有明显增加。

　　这些发现表明SHANK3蛋白对于灵长类动物大脑的早期发育具有重要的作用，揭示其具体的作用机制能够促进对自闭症领域的了解。

　　相关结果发表在最近一期的《Cell Research》杂志上，文章题目为"Altered neurogenesis and disrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex of SHANK3-deficient non-human primate"

　　2. 自闭症遗传机制新突破

　　最近，来自美国Whitehead研究所的科学家们首次发现了斑马鱼体内两个基因的缺失（fam57ba与doc2a）与特定的大脑或机体性状，例如癫痫、过度活跃、大脑体积变大以及肥胖等之间的关系。

　　“对这一分子机制的理解改变了我们以往的认知”，Whitehead研究所的成员，同时也是MIT生物学教授Hazel Sive说道：“这项研究成果让我们不得不去思考不同的性状背后是否存在相同的调控方式”。

　　上述两类基因存在于人类16号染色体的16p11.2区域。世界上约有1/2000的人存在上述区域的缺失突变，这些突变往往伴随着大脑或机体紊乱的症状，例如自闭症、发育迟缓、智力缺陷、癫痫以及肥胖等等。此前研究者们难以对这一区域中的某个特定位点与特定性状之间的关系，这是由于该区域中存在至少25个基因，而且基因与性状之间的关系也并非一一对应。

　　为了解决这一问题，来自Sive实验室的博士后Jasmine McCammon利用斑马鱼进行试验。与人类基因组相似，斑马鱼的基因组也存在两个拷贝，因此研究者们能够通过敲除多个基因的功能得到类似于人类的症状。

　　McCammon首先对斑马鱼的基因组进行初步筛选，摘到了16p11.2区域内的两个与大脑发育相关的基因：fam57ba以及doc2a（前者编码一类ceramide合成酶，后者编码一类与分泌相关的调节因子）。通过分别敲除上述两个基因的一个拷贝，发现产生的效应很小；然而，当同时敲除两个基因的一个拷贝之后则表现出了明显的症状。与对照相比，敲除基因的斑马鱼出现了过度活跃、癫痫、体型与大脑体积增大以及脂肪含量增高等性状。当完全去除两个基因的两个拷贝之后，斑马鱼的性状改变的更为明显。相关结果发表在《Human Molecular Genetics》杂志上。

　　尽管上述结果离临床实践还很遥远，McCammon则称有很多人类患者也存在上述基因突变。这两个基因的缺陷是如何引发大脑与机体出现异常症状的内在机制目前仍不清楚，因此，这一发现仅仅是针对上述遗传性疾病的治疗的开始。

　　3. Biological Psychiatry：细胞炎症反应是引发自闭症的元凶！

　　最近，来自UCSD的研究者们通过调节自闭症儿童大脑神经元与星形细胞之间的相互作用，发现了星形细胞的天然炎症反应会导致神经元功能的紊乱，从而导致疾病的发生。

　　相关文章发表在最近一期的《Biological Psychiatry》杂志上，这篇文章首次证明了大脑的星形细胞对于一些类型的自闭症的发病具有重要的作用。更重要的是，这一研究利用诱导多能性干细胞进行试验，表明神经元的损伤能够通过新型的抗炎疗法得到缓解与恢复。

　　为了进行这一研究，科学家们将诊断患有自闭症的儿童的乳牙髓细胞分离出来进行研究，并且利用重编程的手段将其转变为神经元或星形细胞。之后在体外培养形成组织。

　　尽管遗传学背景有一定差异，但样本来源的三个孩子都表现出了自闭的症状，例如语言能力或社交能力障碍等。研究者们对体外培养的组织进行显微观察，发现这些神经元的突触数量较少，此外，一些星形细胞分泌高水平的IL-6，即一类对神经元有毒性的促炎性蛋白质。

　　之后，研究者们将自闭症儿童分离出来的星形细胞与健康孩子分离出来的神经元细胞进行共培养，结果显示，健康的孩子体内分离诱导的神经元也表现出了类似于自闭症样本来源的神经元的特性。

　　"更加重要的是，当我们将自闭症儿童分离诱导出的神经元与健康的星形细胞共培养的时候，发现这些神经元的功能得到了部分恢复"。

　　研究者们称这些数据表明自闭症患者体内存在异常的炎症反应。"我们需要研究的是搞清楚是否能够进行基因组测序的手段进行疾病的预测，或者开发出抗炎药物对这一疾病进行有效的治疗"。

　　4. J Neurosci：治疗自闭症的新疗法

　　最近，来自范德堡大学的研究者们利用基因组筛查以及遗传学的手段，找到了治疗自闭症（ASD）的一种新方法。

　　相关结果发表在最近一期的《Journal of Neuroscience》杂志上。该研究首次发现一类叫做ITGB3的基因能够改变小鼠ASD疾病发生过程中神经递质“血清素”的供给。

　　自闭症往往在男孩子群体中较为常见，三分之一的自闭症患者血液中会有较高水平的血清素。ITGB3以及负责血清素传递的转运蛋白有关的基因调节了血清素的供应。

　　ITGB3负责编码整合素b3亚基，该蛋白是血小板表面的一类受体分子，对于血液凝结具有重要的作用。但该蛋白在自闭症的发生过程中又有怎样的作用呢？

　　为了研究这一问题，作者们通过对DNA数据库进行筛查，找到了自闭症人群基因与ITGB3突变之间的相关性。

　　disorder (ADHD) and ASD.结果显示，对于男性自闭症患者来说，存在两个较强的遗传多样性位点。之后，作者利用构建了b3亚基突变的小鼠模型，发现雄性小鼠出现了较强的自闭症症状，而且其血液中的血清素水平有明显升高。

　　之后，作者阻断了能够被integrin b3激活的酶活性，小鼠大脑中血清素的功能恢复了正常。这一结果表明整合素b3可能是一个潜在的治疗自闭症的靶点。

　　IGTB3的突变足以影响血清素的信号调控过程，但至于自闭症的产生究竟是由于血清素的紊乱还是整合素调控活性的紊乱，则成为了下一个要研究的问题。

　　5. J Neuroinflamm：自闭症的早期诊断方法

　　根据来自西南医学中心的Peter O'Donnell Jr. 脑科学研究所的一项研究，通过对血液中的一系列蛋白质进行检测，能够达到对自闭症（autism spectrum disorder，ASD）进行早期诊断的目的。

　　研究结果显示，此前发现的两类与ASD有相关性的蛋白质能够帮助科学家们对75%的自闭症儿童进行准确的早期诊断，当将这两类蛋白质结合起来一起检测的时候，准确率将上升到82%。

　　相关结果发表在最近一期的《Journal of Neuroinflammation》杂志上。包括上述研究在内，最近有多项研究显著地提高了自闭症儿童的早期诊断效果，希望能够代替现有了行为学症状诊断方法。

　　该领域目前的研究进展能够帮助医生们对自闭症患者进行更早阶段的干预。来自西南医学中心的心理学教授Dwight German称：“自闭症是一类异质性很强的疾病类型，如果我们能够对哪怕一小部分自闭症患者进行准确地诊断，那么将十分有利于早期诊断的改革，而且也有利于针对性疗法的进步”。German教授最新的相关研究于去年发表在《Scientific Reports》杂志上。

　　自闭症影响了1/68美国儿童，神经发育的紊乱体现在社交障碍以及行为障碍等方面。大部分自闭症儿童在到了4岁左右的时候才得到准确的诊断，而此时患者的社交障碍已经体现得十分明显。然而，最新的这一研究为更早期的诊断提供了希望，或许未来自闭症儿童能够在一岁左右的时候就被准确诊断，进而得到及时的干预治疗。