药物代谢酶CYP1B1作为治疗代谢性疾病的靶标

　　 1991年，美国University of Wisconsin 的Colin R. Jefcoate教授首次发现药物代谢酶CYP1B1是CYP450家族的一个新成员。与CYP1A1、CYP1A2相比较，CYP1B1在肝脏以及肝外组织中都能够表达。CYP1B1不但参与许多外源物的代谢如多环芳烃类化合物，还参与了体内许多内源性代谢物的代谢，包括类固醇激素、脂肪酸、褪黑素以及维生素的代谢。此外，CYP1B1与许多核受体如PPARs、RAR和ER相互作用，共同维持体内重要生理物质的代谢稳态。近年来许多研究结果已经表明，通过调控CYP1B1能够明显预防肥胖、高血压、动脉粥样硬化和癌症的发生与发展。显而易见，CYP1B1已经成为一个治疗代谢性疾病的重要靶标。

　　2008年，美国NIH的Frank J. Gonzalez研究组在药学权威综述性期刊Annual Review of Pharmacology and Toxicology发表了有关CYP1B1与青光眼的论文（2008, 48, 333-358）。近年来中科院昆明植物研究所李飞研究组结合代谢组学方法和转基因动物模型，在人源化的CYP1B1参与高脂饮食诱导的肥胖、多环芳烃类化合物引起癌症等方面取得了重要新进展。例如，利用脂质组学的方法研究组发现CYP1B1-SCD1共同促进肥胖的形成（Journal of Proteome Research, 2014, 13, 2679-2687）。

　　该综述主要包括以下几方面内容：

　　1、CYP1B1抑制剂的发现。到目前为止，已经鉴定了50多个天然产物或合成化合物为CYP1B1的抑制剂，其中芪类、黄酮、香豆素和蒽醌是四种抑制CYP1B1活性的化学结构类型。例如，2,4,3′,5′-Tetramethoxystilbene（TMS）是白藜芦醇的衍生物（图1），它对CYP1B1的抑制能力（IC50 = 6 nM）是CYP1A1的50倍（IC50 = 300 nM）和CYP1A2 的500倍（IC50 = 3000 nM）。

　　2、CYP1B1调控的代谢通路。CYP1B1能够调节多条与代谢性疾病发生发展相关的代谢通路，包括类固醇激素类代谢、脂肪酸代谢、维生素代谢、褪黑素代谢（图2）。其中，CYP1B1表达异常引起脂肪酸代谢的变化与肥胖、脂肪肝有密切关系。

　　3、CYP1B1在代谢性疾病发生发展中的发挥作用。通过化学物质或者基因修饰的方法来调节机体CYP1B1的表达，可以改善或者预防代谢性疾病。本文综述了抑制CYP1B1可以改善肥胖、高血压、肿瘤形成、肾功能不良等疾病（图3）。此外，CYP1B1突变时还可能导致先天性青光眼。

　　4、CYP1B1抑制剂在临床上的潜在应用。多项动物实验研究已经证实，CYP1B1的抑制剂能够有效改善治疗高血压、肥胖和动脉粥样硬化，减弱多环芳烃类化合物的致癌作用，并且可以减少临床上一线抗癌药物的耐药性。CYP1B1抑制剂ZYC300用于治疗晚期癌症已经完成I期、II期临床试验。

　　该论文是由李飞研究组与Frank J. Gonzalez研究组共同完成，以“Potential role of CYP1B1 in the development and treatment of metabolic diseases”为题发表于药学权威综述性期刊Pharmacology & Therapeutics（2017, 178, 18-30），相关研究得到国家自然科学基金项目以及中组部千人计划的支持。