营养所研究发现内质网应激介导血糖紊乱的新机制

内质网应激IRE1通路参与肝脏血糖调节的信号机制

　　9月12日，PNAS(《国家科学院院刊》)在线发表了中科院上海生命科学研究院营养所刘勇研究组的最新研究成果PKA phosphorylation couples hepatic inositol-requiring enzyme 1α to glucagon signaling in glucose metabolism。该研究揭示了肝脏中内质网应激IRE1通路介导血糖调节发生紊乱的新机制。

　　细胞应激在营养失衡导致肥胖与2型糖尿病等代谢疾病的发生发展中扮演重要的角色。内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）作为真核细胞中蛋白质折叠加工与质量监控、脂类合成与分泌的重要细胞器，其稳态平衡对于维持细胞功能至关重要。当内质网不能承担蛋白折叠的高负荷或内质网中脂类代谢发生异常，就会引发细胞内质网应激（ER Stress）而激活未折叠蛋白响应(Unfolded Protein Response, UPR)，从而增强内质网的应对处理能力。近期大量研究显示，内质网应激是连接肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要病理机制之一。

　　内质网跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）是一种在进化上具有高度保守性的内质网应激感应分子。IRE1α集蛋白激酶与核糖核酸内切酶活性于一体，可以通过自身磷酸化被激活，在细胞应激状况下参与决定细胞的生死命运。继前期研究发现IRE1α通路在胰岛β细胞中的动态调节机制（Qiu et al, Science Signaling, 2010）后，刘勇研究组博士研究生毛婷、邵孟乐等通过动物模型研究发现，肝脏中IRE1α信号通路可以感应机体能量变化，在禁食情况下IRE1α被磷酸化激活。

　　进一步研究显示，在胰岛α细胞分泌的胰高血糖素（Glucagon）刺激下，蛋白激酶A ( PKA )能够直接使IRE1α激酶结构域内的一个关键丝氨酸位点（Ser724）发生磷酸化；代谢功能实验和转录组学研究则表明，藉此活化的IRE1α参与胰高血糖素对肝脏多种代谢途径的调节，包括对糖异生通路的调控；在伴有空腹高血糖症状的肥胖小鼠模型中，胰高血糖素水平的异常升高通过PKA作用，使IRE1α处于代谢应激下的过度激活状态，而抑制IRE1α通路则显著改善血糖水平并提高机体的葡萄糖耐受能力。这些结果揭示了G蛋白偶联受体－蛋白激酶A（GPCR－PKA）通路与IRE1α通路在功能上的信号交流，证明IRE1α不仅是蛋白折叠状况、也是营养与代谢信号的感应器，同时提示特异调节肝脏IRE1α的活性具有防治2型糖尿病的潜力。

　　该项研究得到科技部重大研究计划、国家自然科学基金委、上海市科委及中科院等部门的基金支持，还得到中科院上海生科院计算生物学研究所韩敬东研究组与上海药物研究所/国家新药筛选中心李佳研究组等在相关工作方面的合作支持。