蒲慕明院士发表Nature综述解析关键因子

　　著名的神经生物学家蒲慕明教授2009年当选美国国家科学院院士，2011年当选中国科学院院士。现任中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所所长，近期他发表了题为“Neurotrophin regulation of neural circuit development and function”的综述新文章，介绍了神经营养因子对神经环路发育与功能作用的研究新进展。这一综述公布在Nature Reviews Neuroscience杂志上。

　　脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是1982年德国神经生物学家从猪脑中分离出来的小分子蛋白质，因猪、人、小鼠和人类的BDNF具有完全相同的氨基酸编码序列，且与神经生长因子(nerve growth factor，NGF)序列具有惊人的相似性，故被归属为神经生长因子家族成员。

　　过去的研究证实BDNF是调控高等动物中枢神经系统发育与稳态的重要信号分子，可通过靶源性、自分泌、旁分泌方式与神经元细胞膜表面受体酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine protein kinase B，TrkB)结合激活下游信号在神经元的发育、分化、功能维持以及突触可塑性中发挥关键性作用。因而BDNF-TrkB的信号机制研究逐渐成为神经科学的研究热点之一。

　　这篇综述概况了近期关于神经营养因子调节神经环路，所发现的一些细胞和分子新机制，文章重点聚焦于BDNF，因为这是一种哺乳动物大脑最广泛表达和研究的神经营养因子。

　　BDNF对神经元存活和分化调控机制

　　蒲慕明教授研究组发现BDNF以自分泌方式，调控神经元分化和生长过程中的两步嵌套自放大反馈信号机制：第一步，海马神经细胞通过分泌BDNF，激活细胞质cAMP和PKA活性，进一步激发细胞BDNF自分泌，促使TrkB向海马神经元膜表面插入。

　　第二步，BDNF/TrkB信号激活PI3k，促进受体TrkB囊泡运输，进一步地增强了局域的BDNF/TrkB信号。这种自放大的BDNF信号确保了局域cAMP/PKA活性稳步升高，在轴突发育和生长中发挥关键性的作用。此外，研究人员还通过体外实验证实中和海马神经元中分泌型BDNF可导致轴突形成和生长抑制。体内下调发育皮质神经元BDNF表达可阻碍胼胝体轴突生长。

　　这一研究揭示了自分泌BDNF在调控神经分化和生长中的两步自放大反馈机制，也为研究人员更深入地了解自分泌神经营养因子及其他生长因子的特性及作用机制提供了新启示。

　　proBDNF和mBDNF

　　去年鲁白研究组发现proBDNF向成熟BDNF转换的过程在神经肌肉突触发育过程中扮演了重要的角色。

　　特定神经元连接的形成常常需要经过相邻神经轴突之间的竞争，从而形成​​稳定的活性终端，而较不活跃的神经元则会出现回缩，这其中的分子机制尚不清楚。在这项研究中，研究人员发现BDNF前体proBDNF向着成熟BDNF的活性依赖性转换，介导了突触竞争。刺激运动神经元，会触发神经末梢proBDNF的蛋白水解。

　　在非洲爪蟾神经肌肉共同培养实验中，研究人员还发现proBDNF-p75NTR信号促进了低活性神经末端的的回缩，而mBDNF-酪氨酸激酶B(TrkB)p75NTR的(p75神经营养因子受体)则有利于稳定活性。

　　因此研究人员指出，proBDNF和mBDNF也许是失活和活性神经末端的“惩罚”和“奖励”信号，而proBDNF向mBDNF的，依赖于活性的转换过程也许能调控突触消除。

　　BDNF的单核苷酸突变对记忆的影响

　　研究人员应用大量样本对BDNF基因上的一个特别的单核苷酸多态性(SNP)与人类的记忆和海马功能的影响进行了分析。他们首先对BDNF在人群中的多态性进行了分析，有一种单核苷酸的突变使66位的Valine替换为Methionine，研究者发现对 Val/Val，Val/Met and Met/Met这三种小鼠进行记忆测试，Met/Met小鼠的事件记忆能力低于另外两种，而其它的记忆形式不受影响。而只有Val/Val小鼠在记忆测试中海马的反应与正常小鼠相同。

　　接着研究人员又用核磁共振的方法发现Val66Met SNP在记忆过程中与神经整合的减弱和海马中的反常反应有关。研究者最后发现包含Val的BDNF位于细胞体和原端分支中，而Met形式的BDNF仅仅在细胞体中存在，在细胞的树突和轴突中都没有。这可能说明了BDNF反常功能引起活性依赖反应机制的破坏。