蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战

　　白色脂肪组织作为储能组织，主要以三酰甘油的形式储存多余的能量。棕色脂肪组织作为耗能组织，利用解偶联蛋白 1 解偶联的方式产生热量，维持体温，从而消耗机体储存多余的能量。肾上腺素受体激活和寒冷刺激等因素均可引发白色脂肪棕色化。棕色脂肪产热以及白色脂肪棕色化是一个复杂的、由多种因素参与的调控过程，解偶联蛋白 1、过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ 和 PR 结构域蛋白 16 等作为关键因子参与其中。探讨了不同转录因子通过调节上述分子参与到不同脂肪组织产热过程中的相关机制，旨在为肥胖和相关代谢疾病的治疗提供新的思路。

　　目前，肥胖及其代谢综合征已成为 21 世纪威胁人类健康的主要代谢疾病。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖及其并发症的发生率逐年增加

　　[1]。肥胖系由于人体长期储存的能量大于消耗的能量，造成白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪组 织（brown adipose tissue，BAT）的不平衡。BAT 与 WAT 在形态和功能上完全不同。WAT 是储存过剩能量的主要组织

　　[2]，BAT 是一种耗能组织，与骨骼肌不同，寒冷时可通过非颤抖性产热来维持体温

　　[3]。非颤抖性产热时需要消耗大量的脂肪酸和葡萄糖，然后通过线粒体氧化磷酸化解偶联将脂肪转化为热能

　　[4]。人类在出生后 WAT 开始出现，并随着年龄的增长而增多， 而 BAT 在胎儿期出现，在婴儿期达到高峰，并随着年龄增长而减少

　　[5]。所以早期研究认为，成年人的 BAT 水平较低且无功能。随着核医学的发展，科学家对健康成人进行 18F -脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（PET）后发现，人体中每 50 g BAT 完全活化后，通过消耗每日摄入物质的 20% 来产生热量

　　[6]。因此与运动减肥不同，BAT 通过改善人体的糖代谢和脂质代谢，进而降低体质量和改善肥胖状态。

　　同时，在某些条件下，例如慢性冷环境适应或β3 肾上腺素能受体（β3-AR）激动剂，会引起 WAT 转化为具有 BAT 特征的脂肪组织，促进机体多余的能量释放。“棕色化”的 WAT 被称为米色脂肪组织，其具有部分 BAT 的特征，例如，解偶联蛋白 1（uncoupling protein 1，UCP1）高表达，同时表达较多数量的线粒体等。WAT 棕色化后，与经典的BAT 相同，通过非颤抖性产热促进机体能量消耗， 改善机体糖脂代谢。因此，这种将能量储存转变为能量消耗的方式，成为治疗肥胖的新策略

　　[7]。

　　目前研究表明，小鼠的棕色脂肪和米色脂肪在很多方面不同。首先，来源不同。谱系追踪显示， 经典的小鼠棕色脂肪细胞来源于表达 MYF5、PAX7 基因的平滑肌细胞

　　[8]，而小鼠的米色脂肪细胞来源于表达 SMA、MYH11、PDGFRa 或 PDGFRb 基因的小鼠祖细胞

　　[9-11]。也有研究证明部分米色脂肪细胞如前皮下、后腹膜、后皮下脂肪组织细胞，来源于表达 PAX3 和/或 MYF5 基因的小鼠祖细胞

　　[12-13]。第二，维持生热活性的能力不同。在撤去冷刺激一段时间后，米色脂肪发生线粒体自噬，恢复成白色脂肪， 脂滴呈单室样。棕色脂肪线粒体仍保持较高活性， 脂滴仍呈多室样。第三，产热机制不同。棕色脂肪细胞的产热机制依赖于 UCP1，而米色脂肪细胞有独特的产热机制。表 1 对这 3 种脂肪细胞的形态、来源、基因表达和生热机制进行了比较。