血清素化显著增加了WDR5对组蛋白H3的结合亲和力

　　组蛋白 H3Q5 (H3Q5ser) 的血清素化是最近发现的组蛋白翻译后修饰，在神经元细胞分化过程中作为与 H3K4me3 协同作用的基因激活的许可标记。然而，任何特异性识别 H3Q5ser 的蛋白质仍然未知。

　　2021年6月18日，中国科学技术大学臧建业，张璇及上海交通大学Mo Xi共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Structural insights into the recognition of histone H3Q5 serotonylation by WDR5”的研究论文，该研究发现 WDR5 与组蛋白 H3 的 N 端尾部相互作用，并充当 H3Q5ser 的“阅读器”。

　　WDR5 与 H3Q5ser 和 H3K4me3Q5ser 肽复合物的晶体结构表明，血清素基团位于 WDR5 的浅表面口袋中。在神经母细胞瘤细胞中的实验表明，WDR5-H3Q5ser 相互作用的破坏会阻碍 H3K4me3 的修饰。WDR5 与 H3Q5ser 共定位于神经母细胞瘤细胞中促癌基因的启动子区域，在那里它促进基因转录以诱导细胞增殖。因此，除了揭示 WDR5 读取 H3Q5ser 以激活转录的先前未知的机制之外，该研究表明，这种 WDR5-H3Q5ser 介导的表观遗传调控显然促进了肿瘤发生。

　　核小体由 147 个 DNA 碱基对组成，由核心组蛋白八聚体包裹；这些是染色质的基本亚基，携带遗传和表观遗传信息以控制发育和环境适宜的基因转录和基因组调控。组蛋白的翻译后修饰 (hPTM) 现在被认为对不同的生物过程产生重大的调节影响。多种 hPTM，如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化，已被确定为表观遗传标记，驱动基因调控网络控制细胞命运决定。hPTM 由“写入器”和“擦除器”酶动态调节，并被数十个“读取器”模块识别，这些蛋白质通过不同的方式协调以指定许多不同的生物学结果。由于质谱技术的发展，据报道先前未鉴定的组蛋白修饰如巴豆酰化、β-羟基丁酰化、乳酸化和血清素化可激活基因转录，并且这些修饰在功能上与对代谢应激和神经元细胞分化的生理反应有关等。

　　血清素是一种神经递质，可通过细胞表面受体激活细胞内信号通路。此外，在组织转谷氨酰胺酶 (TGM) 催化的转酰胺化作用下，血清素可以共价修饰并调节靶蛋白的功能，包括纤连蛋白、小鸟苷三磷酸酶和 Rac1。尽管已知组蛋白是体外 TGM 的合适底物，但十多年来，组蛋白是否在体内被 TGM 血清素化一直不清楚。

　　最近的一项研究表明，TGM2 可以催化组蛋白 H3 的 Q5 位置的血清素化；由此产生的组蛋白 H3Q5 (H3Q5ser) 的血清素化经常与组蛋白 H3K4 (H3K4me3) 的三甲基化同时存在。特别值得注意的是，用三甲基化 K4 (K4me3)/血清酰化 Q5 (Q5ser) 标记 (H3K4me3Q5ser) 双重修饰的 H3 组蛋白与在神经元细胞分化和中枢神经系统发育中起作用的基因的转录激活有关。

　　尽管 H3Q5ser 已被提议作为通常促进基因转录的许可修饰，但尚未通过实验证实特异性识别 H3Q5ser 以介导基因激活的阅读蛋白。然而，在 Q5ser 和 K4me3 双重修饰存在的情况下，77 种蛋白质显示与组蛋白 H3 相关，包括含有 WD 重复序列的蛋白质 5 (WDR5)。WDR5 作为混合谱系白血病 (MLL) 复合物的核心亚基发挥作用，它在与组蛋白 H3 的 N 末端尾部相互作用时催化 H3K4 的甲基化。

　　先前的研究表明 WDR5 介导的转录活性与肿瘤生长、增殖、分化和转移相关。此外，有报道称 WDR5 结合神经元基因的启动子来调节影响细胞分化的基因的转录。鉴于其先前显示的与 H3Q5ser 的相互作用，并考虑到所报告的 WDR5 蛋白和 H3Q5ser 对神经元发育的影响，WDR5 可能是 H3Q5ser 的阅读蛋白，可破译表观遗传信号以激活神经发育相关的遗传程序。

　　在这项研究中，将 WDR5 确定为组蛋白 H3Q5ser 的阅读器，并证明 Q5 的血清素化显著增加了 WDR5 对组蛋白 H3 的结合亲和力。该研究基于 WDR5 与 H3Q5ser 或 H3K4me3Q5ser 肽复合的两种晶体结构阐明了 WDR5 特异性识别 H3Q5ser 的原子机制。

　　该研究发现破坏 WDR5 读取 H3Q5ser 的能力会降低神经母细胞瘤细胞中的 H3K4me3 水平并限制细胞增殖。因此，该研究展示了 WDR5 如何读取 H3Q5ser，并展示了这种识别和随后在选定位点的占用如何激活目标基因转录。最后，基于这种 WDR5/H3Q5ser 机制靶向转录激活的多个基因是已知的促癌基因，这一事实可能有助于解释神经母细胞瘤的进展，并可能支持创新抗肿瘤疗法的发展。