阿尔茨海默氏症发作的关键是什么?现在,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现,正常表观遗传的改变,会导致该病症的发生。相关研究结果发表在《Nature Neuroscience》杂志上。
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关于H4K16ac
“这是我们第一次能够通过使用来自Penn Brain Bank的捐献的死后脑组织来查看人体组织中的这些关系。” 佩雷尔曼医学院生物学教授Shelley Berger博士解释说。
H4K16ac是人体健康的关键修饰,主要调节细胞对应激和DNA损伤的反应。研究小组发现,虽然正常老化会导致H4K16ac在基因组中的新位置上增加,并增加其已经存在的位置,但与此形成鲜明对比的是,AD会导致H4K16ac在与衰老和AD相关的基因附近丢失。此外,研究小组还发现了H4K16ac位置的变化与之前全基因组关联研究中发现的遗传变异之间的关联。
“我们比较了AD患者颞叶外侧H4K16ac的全基因组富集与年轻和老年正常认知功能的对照,”Shelley Berger博士写道,“我们发现,尽管正常衰老会导致H4K16ac富集,但AD患者的H4K16ac在与连接衰老和AD相关的基因附近显著减少。”。
研究结果揭示出了AD中特异的H4K16ac变化。这一发现表明,表观基因组中某些正常的衰老变化可能实际上是对AD的保护,而当这些变化发生时,一个人可能会倾向于患AD。
研究意义
所有的阿尔茨海默症(AD)病例中有90%以上是散发性的,这也意味着AD的遗传风险因素很少。尽管某些遗传变异会增加AD的风险,但年龄是已知最强的危险因素。然而,关于衰老的潜在分子机制如何使个体易患AD,科学家还不得而知。
“这些分析指出了一种新的AD模式,”Berger博士实验室的研究员Raffaella Nativio说。“具体来说,AD似乎不是简单的正常老化的高级状态,而是衰老失调诱导特异表达特异的结构变化—使组蛋白和DNA结合”。
AD细胞内淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的累积是驱动神经元死亡和认知能力相应丧失的两个标志。然而,斑块和缠结的表达在AD的发展中是非常晚的了,而表观基因组改变可能发生得更早,并代表了药物攻击的目标。
作者强调,这项研究并没有提出治愈AD的方法,而是寻找预防神经细胞死亡和提高衰老质量的方法。他们即将进行的实验旨在发现由H4K16ac在AD大脑中减少的生理变化。
“我们发现H4K16ac变异的基因组位置与先前在AD基因组相关研究中发现的基因变异以及表达数量性状位点之间存在关联,这一结果为衰老和AD之间的表观遗传联系奠定了基础”。作者总结道。
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