衰老等因素导致的Y染色体丢失，加重了心力衰竭的预后

人类有X和Y性染色体，XY组合代表男性，XX组合代表女性。然而，随着男性年龄的增长，他们会失去Y染色体，主要是在血细胞中。这被称为血液中Y染色体的镶嵌丢失(mLOY)。众所周知，造血mLOY随年龄和烟草使用而增加;根据测量方法的不同，70岁和93岁男性的患病率分别为40%和57%。研究发现，有mLOY的男性比没有mLOY的男性寿命更短，而且他们更容易患阿尔茨海默病、前列腺癌和结肠癌等实体肿瘤、心脏病和中风。

大阪城市大学医学院心血管医学系特聘讲师佐野Soichi Sano博士领导的研究小组分析了来自英国生物银行参与者的数据，以确定mLOY和心力衰竭之间的统计关系。结果表明，每增加1%的mLOY，心血管疾病死亡率增加1.0054倍。此外，mLOY>40%(即无Y染色体的细胞百分比大于40%)因心血管疾病的死亡率高出1.31倍，其中高血压心脏病死亡率高出3.48倍，心力衰竭死亡率高出1.76倍(充血性心力衰竭死亡率高出2.42倍)，主动脉瘤和夹层死亡率高出2.76倍。

但是，由于这一分析不能确定mLOY是否是心血管疾病的直接原因，研究团队在小鼠身上进行了实验，以验证两者之间的因果关系。结果显示，只有血液细胞失去Y染色体的小鼠(mLOY小鼠)的心脏衰竭情况比移植了未去除Y染色体的造血干细胞的小鼠(对照组小鼠)更严重。这一结果证明了心肌缺血与心力衰竭之间的因果关系。

随后，研究小组假设在mLOY小鼠心力衰竭模型中观察到的成纤维细胞过度活化是由于一些没有Y染色体作用于成纤维细胞的血细胞，于是他们研究了有Y染色体和没有Y染色体的血细胞功能的差异。在心力衰竭时，白细胞聚集在受损的心脏中，导致炎症和纤维化。因此，研究人员从每只mLOY和患有心力衰竭的对照组小鼠身上取出心脏，用一种酶分离细胞，并收集积聚在心脏中的白细胞。然后，他们分析了带有和不带有Y染色体的白细胞特性的差异。

实验结果表明，在被归为白细胞的一种免疫细胞——心肌巨噬细胞中，没有Y染色体的心肌巨噬细胞比正常巨噬细胞产生更多作用于和激活成纤维细胞的物质。这些结果表明，没有Y染色体的心肌巨噬细胞促进纤维化。

该团队还研究了mLOY巨噬细胞活化成纤维细胞如何影响心力衰竭的发病机制。结果揭示了mLOY巨噬细胞参与纤维化过程中关键效应分子TGFβ1的过度生成并激活成纤维细胞的机制。这一发现表明，mLOY对心力衰竭的加重有显著影响。

“组织纤维化与严重的心力衰竭、肺纤维化和肾功能衰竭密切相关，这是老年人死亡的主要原因，”Sano博士总结道。“在这项研究中，我们发现，mLOY不仅促进心脏，而且还促进包括肺和肾在内的其他器官的纤维化。目前，使用抗纤维化药物治疗纤维化相关疾病的临床试验正在进行，如心力衰竭、特发性间质性肺炎和癌症。了解患者的主要患病时间可能有助于发现某些疾病的高危人群，有助于未来做出更好的治疗决定。”

对于今后的研究，佐诺博士解释说:“Y染色体上的基因数量有限，大部分只在生殖细胞中表达，在血细胞中表达的基因也很少。我们未来的研究旨在澄清被mLOY删除的哪些基因与恶化的心力衰竭和纤维化有关。”