裴钢院士组连发多篇文章解析关键蛋白作用机制

　　中科院上海生命科学研究院院长裴钢教授主要从事细胞信号转导研究，是中国科学院院士、第三世界科学院院士，曾先后获得过求是科技基金会“杰出青年学者奖”、何梁何利科技进步奖、国家自然科学二等奖、上海市自然科学一等奖。近期其研究组接连在FEBS Letters，Cell Research杂志上发表文章，分别发现了一种与阿尔茨海默氏症密切相关的蛋白：β-arrestin调控和作用新机制。

　　阿尔茨海默氏症是一种中枢神经系统退行性疾病，是造成老年痴呆的最主要病因之一。其主要病理学特征为病人大脑内形成致密淀粉样蛋白斑块，以及过度磷酸化微管相关蛋白tau导致的神经纤维丝缠结，同时会伴有神经元丢失和功能异常。在AD病例中，家族遗传性病例约占5%，其他绝大部分散发病例的致病机理还不是很清楚。

　　β-arrestins是一个蛋白家族，能经典地阻断或限制GPCR的激活，研究显示，这种蛋白在调节γ-分泌酶复合物功能及阿尔茨海默氏症疾病的形成中发挥了重要作用。经典理论认为，βγ阻遏蛋白会识别被激活的G蛋白偶联受体并使其内吞脱敏进而阻止其下游信号。人体近年来的研究发现则表明，β-阻遏蛋白(β-arrestin)还能够作为架构蛋白广泛参与到多种细胞生理活动中。

　　在这篇文章中，研究人员发现β-arrestin-1可以与G蛋白α亚基直接相互作用。体外实验表明，β-arrestin-1与G蛋白α亚基以快速结合快速解离的方式相互作用。β-arrestin-1的结合可以促进G蛋白α亚基与GTP的类似物GTPγS的结合以及解离。

　　另一方面，β-arrestin-1的突变体可以减弱其与G蛋白α亚基的相互作用强度，同时也无法对G蛋白α亚基产生可检测的影响。这一工作不仅深入阐述了细胞信号转导分子β-arrestin-1在GPCR信号通路中发挥着重要的调控功能，并且首次阐明了β-arrestin-1能够通过一种全新的机制对G蛋白α亚基的活性进行调控。这一发现为更进一步深入揭示GPCR信号通路调控机制，从而开发新的药物靶点提供全新的思路。

　　此外，此前的发表在Cell Research杂志上的文章表明，β-arrestin1可通过与APH-1的功能性相互作用，促进NCT/APH-1 (anterior pharynx-defective phenotype 1)起始复合物(precomplex)和成熟γ-分泌酶复合物形成，由此推动了APP的γ-分泌酶蛋白水解。β-arrestin1缺陷或用小肽抑制 β-arrestin1结合APH-1可在不影响Notch信号的情况下减少Aβ生成。

　　研究人员在转基因AD小鼠中证实遗传消除β-arrestin1可减少Aβ病理变化和行为缺陷。此外，在散发性阿尔茨海默氏症患者及转基因AD小鼠大脑中，研究人员发现β-arrestin1表达上调，且与神经病理学严重程度以及老年Aβ斑块相关。这一研究鉴别了一个γ-分泌酶组装和AD发病的分子调控机制，表明通过靶向β-arrestin1以及其与APH-1的互作或许是预防或治疗阿尔茨海默氏症的一条有潜力的新途径。