诺华Tabrecta治疗METex14突变的NSCLC患者关键性研究结果发布

　　9月2日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了诺华Tabrecta（capmatinib，前称INC280）的关键性2期临床研究GEOMETRY mono-1的积极结果。数据显示，Tabrecta治疗MET外显子14跳跃（METex14）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的总反应率（ORR）为阳性，缓解持续时间（DOR）也为阳性。

　　这是一项多队列的2期临床研究，评估了capmatinib在MET调节失调的晚期NSCLC患者中的作用，总共入组364例患者。根据先前的治疗路线和患者MET状态（METex14突变或根据肿瘤组织中基因拷贝数进行MET扩增）将患者分组。患者每日两次服用capmatinib（400毫克片剂）。研究主要终点是总体反应（OR，包括完全或部分缓解）；关键的次要终点是DOR。

　　这些研究公布的最新数据包括由盲法独立放射学委员会（BIRC）在METex14突变的NSCLC患者（n=97）中证实接受capmatinib治疗的疗效：

　　在既往未接受过治疗的患者（n=28）中，ORR为68%（95%CI，48-84）；

　　在既往接受过一线或二线治疗的患者（n=69）中，ORR为41%（95%CI，29-53）；

　　在既往未接受过治疗的患者中（有19例应答者），中位DOR为12.6个月（95%CI，5.6-不可估计）；

　　在既往接受过治疗的患者中（有28例应答者），中位DOR为9.7个月（95%CI，5.6-13.0）。

　　对于既往接受过治疗、MET扩增和基因拷贝数小于10的患者，capmatinib疗效有限，OR为7%-12%。

　　对于MET扩增和基因拷贝数为10或更高的患者：

　　在既往接受过治疗的患者中，OR为29%（95%CI，19-41）；

　　既往未接受过治疗的患者中，OR为40%（95%CI，16-68）。

　　试验中14例METex14突变患者中有13例在基线检查时有脑转移（3例未接受过治疗，10例曾接受过治疗）。在事后分析中，观察到7例患者有颅内反应，包括4个完全反应。

　　此外，capmatinib最常见的治疗相关不良事件（发生率≥20%）是外周水肿（43%）、恶心（34%）、血肌酐升高（18%）和呕吐（19%）。大多数不良事件为1级或2级。

　　结果表明，capmatinib在METex14突变的晚期NSCLC患者中显示出显着的抗肿瘤活性，尤其是在那些未接受过治疗的患者。在MET扩增晚期NSCLC患者中，capmatinib对于基因拷贝数高的肿瘤疗效高于低基因拷贝数的肿瘤。

　　诺华认为，这项研究增加了一个科学共识，即METex14是一种致癌驱动力。确定METex14的存在是转移性肺癌患者的一种可行的选择策略，因此该研究也强调了对NSCLC患者进行宽分子检测的重要性。

　　在全世界每年新诊断发现的200万肺癌患者中，NSCLC约占85%。近70%的NSCLC患者携带有基因组突变。其中MET是一种由MET基因编码的受体酪氨酸激酶，通常在细胞信号传导、增殖和存活中起重要作用。许多癌症与MET受体途径的异常信号有关，这些异常信号是由多种机制引起的，包括点突变、插入/缺失导致144外显子的跳过。直到最近，有效靶向MET仍存在一定的障碍，其中之一是确定一个最佳的生物标志物。METex14是一种公认的致癌驱动因素，在新诊断的晚期NSCLC患者中约有3%-4%被发现携带该基因突变。Tabrecta等药物的出现，使得METex14能够成为MET定向治疗的预测性生物标记物。

　　Tabrecta的活性药物成分为capmatinib，这是一种口服、强效、选择性MET抑制剂，由诺华于2009年从Incyte公司授权获得。今年5月，该药物获美国FDA批准成为首个用于METex14突变的转移性NSCLC成人患者的疗法。