超20亿美元，瑞博生物与BI共同开发小核酸药物

　　2024年1月3日，苏州瑞博生物技术股份有限公司（Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd）及瑞博国际研发中心（Ribocure Pharmaceuticals AB）（统称“瑞博”）与德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）达成合作，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。

　　根据双方合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。

　　这一合作将把瑞博在siRNA药物领域早期研究和临床开发的领先经验与勃林格殷格翰致力于改善心血管、肾脏和代谢疾病（CRM）患者生活质量的承诺紧密结合在一起。

　　近期，整个小核酸领域都迎来了史无前例的爆发。就在去年，仅是获批上市的小核酸产品，就有四款，分别是渤健/Ionis合作开发的ASO药物Tofersen、诺和诺德针对PH1的RNAi疗法Nedosiran、安斯泰来的核酸适配体药物Izervay，以及阿斯利康与Ionis合作开发的ASO疗法eplontersen。

　　不难看出，在发展迅速且竞争激烈的CGT领域，小核酸因为其海量的候选靶点与较长的半衰周期，已成为药企们争相布局的新蓝海。

　　理论上，小核酸药物是一种十分理想的药物类型，能够为临床上许多棘手的疾病提供解决方案。

　　一方面，药物的成药性较高。在目前的技术条件下，小核酸药物可以沉默肝脏内任何基因。理论上来说，当更多的递送技术被开发出来时，小核酸药物可以靶向全基因组里的每个基因，而传统的小分子药和抗体药，则只有4%左右的基因产物有上市药物可以靶向。

　　另一方面，小核酸药物半衰期比较长，从而给药周期也更长。此外，相比基因治疗，小核酸药物只涉及mRNA，而不影响基因组，意味着其具有更高的安全性。

　　但现实中的小核酸药物，仍面临许多困难。比如，在向患者注射小核酸药物后，药物如何在体内存留足够长的时间。再如，如何让治疗性的小核酸精准进入靶向细胞发挥治疗功能，并最大程度的避免误伤正常细胞，这也是小核酸药物面临的最核心问题，需要开发合适的药物递送系统来解决。

　　现阶段，随着全球小核酸药物开发企业的持续探索，科学家们已经找到了一些药物开发表现比较理想的药物递送系统，这让小核酸药物站在了应用爆发的转折点上。

　　以瑞博自主创新的GalNAc小核酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM为例。利用该技术平台能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA，从而开发RNA干扰（RNAi）疗法。RNAi疗法有望靶向传统药物分子无法成药的靶点，达到治疗相应疾病的目标。

　　虽然小核酸疗法因为上述优势，在医药市场上持续被叫好，却不太叫座。

　　早期，小核酸疗法的适应症多是罕见病。因此，即便已经有近20年药物开发史，自2018年起也不断有药物在上市销售，专注开发小核酸药物的头部药企，似乎仍然很难在某一大的疾病领域建立碾压同行的优势。

　　这种窘境，因为小核酸头部企业Alnylam连续开发了多个ATTR疾病领域的创新疗法，而得以改变。

　　2022年8月初，Alnylam发布消息称，其旗下siRNA药品Patisiran在一项III期临床试验APOLLO-B中取得了积极结果。数据表明，Patisiran显著改善转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）患者的症状，提高了6分钟步行测试指标和生物质量，Patisiran还展示了良好的安全性，或将在年内上市。消息一出，低迷了许久的Alnylam股价，应声大涨近48%，市值触及255亿美元。

　　在全球临床市场上浮沉多年的小核酸药物，凭借其依从性方面的优势进军慢性病市场，终于来到了商业爆发的前夜。

　　而今天的合作交易中，瑞博与勃林格殷格翰瞄准的则是另一片慢病蓝海，非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

　　据估计，全球有超过4.4亿人患有NASH，这是一种由肝脏脂肪蓄积引发的炎症性肝病。随着时间的推移，NASH会导致肝纤维化和组织瘢痕化，很多患者还会进一步出现肝硬化及相关严重并发症，包括肝衰竭或肝癌。据沙利文数据显示，2025年全球NASH药物市场规模将达到107亿美元，并预计到2030年将增长至322亿美元，复合年增长率达41.8%和24.6%。

　　尽管存在数亿患者和百亿市场，NASH却是少数没有任何标准疗法的常见病，且发病机理复杂，涉及糖代谢、脂代谢等多方面。针对NASH新药开发，目前大部分药企都是基于二次打击假说的病理解释，从脂肪变性、炎症、气球样变性和纤维化四个方面入手。

　　面对这一百亿蓝海，目前却尚无任何一款经FDA批准上市的NASH新药，NASH患者迫切需要有效治疗的新选择，防止NASH进展并维持和恢复肝功能。

　　勃林格殷格翰高级副总裁、心血管代谢疾病研究全球负责人Søren Tullin博士表示：“我们期待与瑞博的科学家们合作，为NASH患者开发新的突破性药物，这项新合作是我们致力于与全球优秀同行合作以应对具有相互关联性的CRM疾病承诺的一部分。我们的目标是开发新一代创新性药物，为患者带来全面的健康获益。”

　　瑞博生物创始人、CEO梁子才博士表示：“此次合作是对瑞博小核酸药物研发平台和团队科学研究实力的高度认可。我们很高兴有机会与勃林格殷格翰合作，为NASH患者提供新的治疗方案。”

　　瑞博国际CEO甘黎明博士表示：“我们期待与勃林格殷格翰合作，借助其在CRM疾病领域卓越的经验和深入理解，继往开来，不断推出治疗CRM疾病的突破性药物。”

　　勃林格殷格翰致力于研究突破性疗法，旨在变革生命，守护世世代代的健康。作为一家研发驱动的全球领先生物制药企业，公司在医疗需求高度未得到满足的领域通过创新展现价值。勃林格殷格翰自1885年成立以来一直是一家独立家族企业，始终着眼长远发展。在人用药品和动物保健业务领域拥有超过5.3万名员工，服务逾130个地区。

　　苏州瑞博生物技术股份有限公司是一家基于RNA干扰（RNAi）技术，致力于开发小核酸类药物的创新型临床研发企业。凭借其创新研发能力和全技术链整合的技术平台，瑞博生物建立了强大的产品管线，旨在为解决严重疾病的未被满足临床医疗需求做出贡献。瑞博国际作为瑞博生物的子公司，致力于挽救生命的寡核苷酸疗法的全球研发。应用在转化医学和临床开发方面深厚的经验积淀，致力于解决肝脏、心血管系统、肾脏和肿瘤领域重大疾病以及罕见疾病患者全球范围内的真正未被满足的医疗需求。