转录因子Tox2可通过调节染色质可及性促进T细胞的发育

　　T卵泡辅助细胞(TFH)细胞为生发中心(GC)反应中的B细胞提供了必要的帮助。BCL6是TFH细胞中必需的转录因子。2019年11月12日，清华大学免疫学研究所董晨团队在Immunity上发表题为The Transcription Factor Tox2 Drives T FollicularHelper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility的研究论文。该研究揭示，Bcl6可通过上调Tox2和Tox来调控Tfh的分化发育，Tox2可以直接通过活化包括Bcl6等在内的Tfh相关基因的染色质可接近性来发挥作用。为今后疫苗的开发和抗体介导的自身免疫病治疗提供了新的思路和靶标。

　　T滤泡辅助细胞(Tfh)是生发中心(GC)形成所需的一种特殊效应细胞，CD4＋ T细胞亚群。从表型上说，Tfh细胞是由趋化因子受体CXCR5的表面高表达而被分离，这有助于Tfh细胞向B细胞滤泡的迁移。转录因子(TF)BCL6选择性地在TFH细胞中表达并且对于TFH细胞分化是关键的。Bcl6在Tfh细胞中的基本功能的分子机制尚不清楚。Bcl6拮抗白介素7受体（IL-7R）和下游TF STAT5介导的信号轴，并暗示其抑制AP1活性以限制Blimp1表达。

　　在TFH细胞中促进BCL6表达的途径有一些被表征。细胞因子环境对于TFH细胞分化是关键的。IL-6通过激活TFSTAT3和诱导BCL6mRNA表达而启动TFH细胞发育，同时抑制I型干扰素(IFN)信号传导。IL-21对Tfh细胞的分化及其对T辅助细胞分化的共刺激能力非常重要，它通过Vav1(一种控制T细胞辅助功能的信号分子)在T细胞受体信号小体的水平上发挥作用。然而，在体外，IL-6和IL-21均不足以诱导导致Bcl6和CXCR5蛋白表达的完整Tfh程序。IL-2中和结合外源性IL-6和IL-21可以减轻对IL-6和IL-21的抑制。Bcl6的表达并促进Tfh的发展，可能是通过激活Stat5和诱导转录调节因子Blimp1来实现的，后者可抑制Bcl6的表达但是，与其他T辅助（Th）亚型不同，使用细胞因子混合物不能在体外有效诱导Tfh细胞，这提示还涉及其他机制。

　　在这里，研究人员们研究了诱导BCL6基因表达的分子途径，并在TFH细胞commitment过程中强调BCL6依赖性功能。在TFH细胞中集成全基因组BCL6占用和差异基因表达分析提示TFH细胞分化中转录因子tox2的重要作用。ToxO2的异位表达足以驱动BCL6表达和TFH的发育。在全基因组芯片-SEQ分析中，与TFH细胞分化和功能相关的TOX2结合位点，包括BCL6。通过ATAC-SEQ测量，在这些位点，Tox2结合与增加的染色质可接近性相关。Tox2和/或小鼠显示TFH分化有缺陷，毒性2和相关转录因子TOX的抑制作用消除了TFH的分化。因此，Tox2-BCL6轴建立起促进TFH程序的转录前馈环。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.10.006