转移肿瘤驱动致癌基因的变异同质性

　　《科学》杂志发表了一篇哈佛和斯坦福大学科学家有关未经治疗转移肿瘤中驱动基因变异情况的分析（DOI： 10.1126/science. aat7171）。作者从20位实体瘤患者（包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌等）提取了115个样品、包括76个未经治疗的转移肿瘤样品。结果发现肿瘤患者的转移肿瘤组织中驱动基因变异情况基本一致、同质性很高。那些在不同肿瘤样品变异不同的驱动基因根据特征也很可能并无增长优势。作者根据肿瘤转移和驱动基因变异动力学建立了一个数学模型解释这些观察。这些发现说明转移肿瘤变异测定并不一定需要多位置取样、一线治疗也可能相对简单，当然一线疗法失败、肿瘤进展后可能是完全不同的情况。

　　药源解析

　　肿瘤异质性是治疗的核心障碍之一，虽然精准疗法有些进展但也增加了肿瘤诊断和治疗的复杂性。细胞每次分裂都会产生一定变异，肿瘤细胞分裂更快所以变异更多，肿瘤基因组更不稳定也加快变异。同一病人的不同肿瘤位点、甚至同一肿瘤位点不同肿瘤细胞的变异情况都可能非常不同。今年早期的一个工作发现一位肿瘤患者的一个克隆有40%变异在该患者肿瘤的其它克隆没有发生，这令肿瘤的精准治疗非常困难。

　　但是多数这些变异发生在非驱动基因、多数发生在驱动基因的变异也没有增长优势。根据Cancer Genome Atlas现有299种公认肿瘤驱动基因，今天这项研究发现这些未经治疗转移肿瘤组织中平均有4.5个变异驱动基因。有些变异基因在所有样品中都存在（称作干线，trunk），有些变异基因只在部分样品中发现（称作支线，branch）。这个工作发现的干线变异基因有38%在肿瘤体细胞变异目录（COSMIC）中至少出现一次，而只有16%的支线变异在此目录中至少出现一次、与旁观者变异类似。干线变异占COSMIC目录中变异基因的0.32%，而支线变异只占0.0016%。这些都说明干线变异基因更经常出现在不同肿瘤中、更可能有增长优势。另外干线变异基因多是高影响（high impact）变异也说明更可能有功能性后果。

　　作者建立了一个数学模型解释这些发现，参数包括肿瘤细胞分裂/死亡速度、转移速率、转移后获得新的功能性突变几率。根据已有数据这个模型预测多数转移肿瘤都是原发肿瘤原班人马在新组织的复制，转移肿瘤都是mini me。即使新的驱动基因变异能够增加增长优势从肿瘤的角度看也不值得等待这些变异的出现，如同三个人可以开始斗地主就不会傻等第四个人凑麻将局了。当然也有特例如原发肿瘤的某个新变异克隆转移速度超快、或原发肿瘤增长速度超慢等。除了这个数学模型其它因素也可解释转移肿瘤的同质性，如新组织的TME对驱动基因变异并不友好、原发肿瘤随着资源紧张而增长减速、原发肿瘤变异基因已经覆盖主要肿瘤增长生物通路不需新变异帮忙等。

　　这个工作表明至少未经治疗的转移肿瘤武功没有想象中那么深不可测，虽然山头很多但大哥都是一个。这令精准治疗的准备相对简单、一次取样即可，理论上治疗也不需多种不同策略、因为贼头功夫都是一个师傅教的。但是应答并非肿瘤治疗的瓶颈，复发是更严重的问题。可以想象第一次围剿之后各个山头的土匪将异质性大增，令后续治疗复杂程度增加、病人康复可能下降。这些肿瘤也当然有一些共同练门，如20%左右的晚期实体瘤要生存就得给PD-1交保护费。发现这样靶点是现在制药业最重要的工作之一。