轮状病毒疫苗有望克服对免疫检查点阻断疗法产生抵抗性

　　从流感疫苗到有助于预防水痘和麻疹的疫苗，许多疫苗被广泛用于预防传染病。在一项新的研究中，法国研究人员提出了一个诱人的问题：轮状病毒疫苗能否被重新利用，以克服癌症免疫疗法中出现的耐药性？他们致力于研究对一种称为免疫检查点阻断疗法的癌症治疗方法产生的耐药性（或者说抵抗性）。迄今为止，他们的研究表明这个问题可以用响亮的“是”来作答。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Repurposing rotavirus vaccines for intratumoral immunotherapy can overcome resistance to immune checkpoint blockade”。

轮状病毒结构图，图片来自eLife, 2018, doi:10.7554/eLife.37295.003。

　　论文第一作者、法国里昂癌症研究中心的Tala Shekarian博士说，“我们发现轮状病毒疫苗Rotateq和Rotarix具有免疫刺激性和溶瘤特性。此外，它们可以直接杀死具有免疫原性细胞死亡特征的癌细胞。在体内，肿瘤内轮状病毒疗法具有抗肿瘤作用，这种抗肿瘤作用主要是免疫介导的。”

　　迄今为止，这项研究已在细胞系和动物模型中进行，这些研究结果让经验丰富的科学家们感到吃惊。

　　Shekarian说：“值得注意的是，在几种具有免疫功能的小鼠肿瘤模型中，肿瘤内轮状病毒克服了对免疫检查点靶向疗法的耐药性并与之协同作用。”

　　免疫检查点阻断疗法是一种创新性的治疗方法，它依赖于称为免疫检查点抑制剂的药物来治疗多种癌症。这些药物利用人体的免疫系统来识别和攻击恶性肿瘤细胞。作为一种检查点抑制剂药物，派姆单抗（Keytruda）有助于引发非小细胞肺癌治疗变革。

　　所有检查点抑制剂均基于一种看似简单的原理：癌细胞具有一种称为PD-L1的蛋白。作为免疫系统中的关键细胞，T细胞具有一种称为PD1的表面蛋白。PD-L1是起着免疫检查点作用的PD1的配体。狡猾的癌细胞利用它们的PD-L1蛋白与T细胞表面上的PD1结合，协助它们逃避T细胞，从而允许它们增殖和扩散。检查点抑制剂药物可阻止癌细胞逃避和隐藏。

　　这些药物可用于治疗多种癌症，比如霍奇金斯淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和肾癌，但是它们存在的问题在于它们有时根本不起作用。癌细胞对检查点抑制剂产生耐药性的方式与超级细菌对抗生素产生的耐药性大体上相类似。一旦产生耐药性，癌细胞就可以逃避大量的T细胞，这是因为这些T细胞再次无法阻止致命性的恶性肿瘤细胞。

　　轮状病毒疫苗Rotateq和Rotarix已被批准，具有很高的安全性，并可以作为检查点抑制剂的补充。

　　Shekarian报道，这项新的研究展示了现成的轮状病毒疫苗如何可以兼作抗癌药。这一发现表明病毒，不仅仅是轮状病毒，具有强大的抗癌特性。无论是作为活病毒疫苗还是作为减毒病毒疫苗，这些病毒性病原体都可以让癌细胞失活。这些研究人员在这篇论文中写道，常见病毒的溶瘤特性可用于增强抗肿瘤免疫反应。

　　Shekarian和她的同事们强调说，尽管许多“病毒与免疫检查点靶向疗法联合使用当前正处于积极的临床开发中……这些疗法的实施受限于制造技术上的瓶颈和临床人员暴露风险”。他们表示，一种更快捷的方法是测试已批准的药物或疫苗。

　　Shekarian说，“轮状病毒疫苗是用于儿童和成年人的临床级产品。因此，肿瘤内减毒轮状病毒的原位免疫策略有可能在临床中快速实施。”

　　这些研究人员在体外测试了几种疫苗，发现轮状病毒疫苗激活了NF-κB。这是一个转录因子家族，可调节重要的细胞活动，比如炎症反应、细胞生长和细胞凋亡。他们发现，轮状病毒疫苗在人细胞系中激活NF-κB，并阻止对免疫检查点阻断产生抵抗力的肿瘤。在多种肿瘤模型中，涉及活的或灭活的轮状病毒疫苗的进一步研究表明它们显示出持久的免疫反应，尤其是与其他的免疫疗法联合使用时。这就表明已在生产和流通的轮状病毒疫苗可以兼作抗癌药。

　　Shekarian说：“这种方法在临床上的发展是是这项使用商业上可获得的疫苗的研究的驱动力。她指出，这些疫苗对儿童是安全的，而且价格低廉，在全世界范围内（包括不发达国家）都容易获得。