邵峰系统介绍细胞焦亡的分子机制

　　gasdermins是最近发现的致孔蛋白效应蛋白家族，可引起膜通透性和细胞凋亡，这是一种裂解性促炎性细胞死亡。 gasdermins含有通过柔性接头连接的细胞毒性N末端结构域和C末端阻遏物结构域。 这两个结构域之间的蛋白水解切割释放了对细胞毒性结构域的分子内抑制作用，使其能够插入细胞膜并形成大的寡聚孔，从而破坏了离子稳态并诱导了细胞死亡。 gasdermins诱导的细胞凋亡在许多遗传性疾病和（自体）炎症性疾病以及癌症中起着重要作用。

　　2019年11月5日，NIBS的邵峰在Nature Reviews Immunology 在线发表题为”The gasdermins, a protein family executing cell death and inflammation“的综述文章，在这篇综述中，讨论了gasdermins研究的最新进展，重点是控制gasdermins诱导的膜通透性的gasdermins活化，孔形成和功能后果的机制。

　　随着知识的进步，对gasdermin活性的药理调节可能成为治疗具有炎性成分的不同疾病的必不可少的潜力。特定Gasdermin阻滞剂的特性鉴定才刚刚开始，并验证了细胞焦亡是可行的药物靶标。在许多体内模型以及临床试验中，已经证明了用化学抑制剂或阻断抗体来阻断炎性体–IL-1途径的临床意义，并且已经批准了针对IL-1的阻断抗体可用于治疗自发炎和慢性炎性疾病。新型Gasdermin阻滞剂的开发，将为开发针对炎症性疾病的新型疗法铺平道路。

　　gasdermin基因家族最早在2000年代初被报道为候选基因，在小鼠中引起数种脱发样皮肤突变。 名称gasdermin是基于gasdermin A（GSDMA）蛋白在小鼠胃肠道和皮肤上皮中的排他性表达谱。 早期研究还指出，gasdermin在其N末端区域与耳聋性常染色体显性非综合征性感觉神经5（DFNA5）具有很强的序列相似性，该蛋白在1998年与人的常染色体显性非综合征性听力损失有关。 基于这种同源性，鉴定了其他几个gasdermin家族成员和gasdermin样蛋白，目前该家族包含人类中的六个旁系同源基因：GSDMA，GSDMB，GSDMC，GSMDD，GSDME（也称为DFNA5）和PJVK（也称为 DFNB59）。

gasdermin蛋白家族

　　基于序列同源性鉴定了均显示差异组织表达的gasdermin家族成。然而，这些蛋白质的确切生物学功能在超过15年的时间里仍然未知。尽管如此，与细胞活力和炎症的初步联系在鉴定后不久就开始出现。例如，据报道，Gsdma3（编码小鼠GSDMA3）中总共有9个突变导致脱发，并引起小鼠干细胞耗尽，角化过度和炎症。另一方面，Gsdma3的删除并没有引起任何可辨别的皮肤表型，表明这些突变赋予了功能增强。这些研究表明，人GSDME的突变，C末端截短形式的表达引起酵母细胞的细胞周期停滞和人细胞的（凋亡）死亡。但是，尚不清楚gasdermin是否是细胞死亡程序的组成部分，以及这些蛋白质控制哪种类型的细胞死亡仍不清楚。

Gasdermin D在经典和非经典炎症小体激活中的作用

　　2015年，两项独立研究揭示了gasdermin功能的机制。 这些研究确定了GSDMD是细胞焦亡的唯一执行者。 自从这一发现以来，大量文献开始描述gasdermin在炎症小体生物学，细胞死亡及其他方面的功能。 在这篇综述中，研究人员讨论了有关gasdermin激活和调节，gasdermin孔的组装以及gasdermin蛋白家族与凋亡相关的生物学功能的最新见解。

“凋亡”胱天蛋白酶激活gasdermin

　　显然，这些研究仅触及冰山一角，而在未来的几年中，gasdermin家族将成为免疫，癌症治疗及其他领域的重要角色。然而，许多问题仍然没有答案。例如，至关重要的是要了解激活不同gasdermin的机制，哪种细胞类型会产生这些活性gasdermin，以及它们将引起什么生物学效应。尚不清楚不同的gasdermin是否会引起不同的作用（尤其是GSDMB和GSDMC的功能尚不清楚），以及所有的gasdermin是否在炎症和宿主抵抗微生物感染方面具有功能。

gasdermin孔形成和细胞凋亡的免疫学结果

　　随着知识的进步，对gasdermin活性的药理调节可能成为治疗具有炎性成分的不同疾病的必不可少的潜力。特定Gasdermin阻滞剂的特性鉴定才刚刚开始，并验证了细胞焦亡是可行的药物靶标。在许多体内模型以及临床试验中，已经证明了用化学抑制剂或阻断抗体来阻断炎性体–IL-1途径的临床意义，并且已经批准了针对IL-1的阻断抗体可用于治疗自发炎和慢性炎性疾病。新型Gasdermin阻滞剂的开发，将为开发针对炎症性疾病的新型疗法铺平道路。