如果将大脑看作是一个高级程序系统，血脑屏障就是这个系统中的“防火墙”——它将大脑实质性组织与外周的循环系统阻隔开来，从而阻止了有害物质侵入中枢神经系统。
然而，当出现病原体感染或系统性炎症时，“防火墙”也会遭到“黑客”的破坏。比如革兰氏阴性菌感染引起败血症后，炎症会攻破血脑屏障，加剧相关脑病的发展。
“黑客”究竟采用了什么样的手法来攻破“防火墙”？
近日，中国科学院院士、北京生命科学研究所研究员邵峰团队与北京脑科学与类脑研究所联合所长罗敏敏团队合作，解决了这个悬而未决的谜题，在国际上首次揭示了革兰氏阴性菌感染下血脑屏障炎症性破坏的分子和细胞机制，相关研究成果发表于《自然》。
手法神秘的“黑客”
血脑屏障的“防火墙”受损后，会产生一系列多米诺骨牌式的影响，促进或直接导致一系列中枢神经系统疾病的发生与发展，如阿尔茨海默病、多发性硬化症、败血症相关脑病等。
在临床上，一些术后的病人会患上由感染引起的败血症。严重败血症患者甚至会出现多种器官的损坏和衰竭，其中就包括弥漫性脑功能障碍。
“出现弥漫性脑功能障碍的患者即使幸存，也会遗留下不同程度的神经功能障碍，对患者的个人生活和家庭带来了沉重的负担。”论文通讯作者邵峰对《中国科学报》说。
然而，对于弥漫性脑功能障碍的治疗方法，国内外目前在临床上还尚无良策。
邵峰表示，由革兰氏阴性菌感染引发的血脑屏障破坏被科学界认为是该疾病发生发展的重要原因。革兰氏阴性菌会像“黑客”一样，产生一种名为“脂多糖”的促炎因子，再通过某种特定机制触发血脑屏障的破坏，进而导致各类中枢神经系统的病变。
但这背后的关键分子及其细胞生物学的机制科学界一直众说纷纭，“黑客”对血脑屏障这一“防火墙”的破坏手法是一个有待解开的“谜团”。
“此前有一种猜想是脂多糖会被其细胞膜外受体TLR4识别，诱导了许多促炎细胞因子的转录，从而刺激血脑屏障被破坏。”论文共同第一作者、北京生命科学研究所博士蒋唯说。
但“黑客”真的是凭借这一过程破坏了血脑屏障吗？
在长达4年的时间里，研究团队通过多重讨论和实验对革兰氏阴性菌破坏血脑屏障的具体机制进行了深入的分析，推翻了此前的猜想。
他们通过小鼠模型发现，脂多糖会通过激活其胞内受体Caspase-4/11，导致脑内皮细胞GSDMD被激活，从而破坏血脑屏障。同时，他们的体外细胞研究也验证了这一点。
“千里之堤，溃于蚁穴。GSDMD蛋白会在脑内皮细胞上‘打孔’，使得脑内皮细胞通透性发生改变，甚至导致脑内皮细胞焦亡。”蒋唯向《中国科学报》解释，“这会使原本封闭的血脑屏障被‘打穿’，造成了脑内秩序混乱，外周血液循环系统的物质与大脑内的物质相互渗透。”
筑牢“防火墙”
为了找出“防火墙”被破坏的具体机制，研究人员可谓使用了“浑身解数”。
“这是一项多学科交叉的研究。”蒋唯告诉记者，分子生物学、细胞生物学、小鼠遗传学、荧光成像技术、腺相关病毒技术等多种综合技术手段都被运用到研究中。
这项研究的一个创新之处，是建立了人源性的CASP4转基因小鼠模型。论文共同第一作者、北京脑科学与类脑研究研究所博士韦超告诉记者，这是因为人类的CASP4基因比小鼠的Casp11基因对脂多糖更为敏感，能够更好地响应更低剂量的脂多糖刺激。
这个模型不仅高效地揭示了革兰氏阴性菌破坏脑血屏障的机制，也为临床治疗提供了新的思路。
“既然GSDMD的过度激活会导致细胞焦亡，那么人体内是否有控制GSDMD过度激活的负反馈调控因子？GSDMD激活后的脑内皮细胞是否有对应的修复机制？如何针对GSDMD设计靶向型药物避免血脑屏障过度破坏？”韦超表示，回答这些科学问题将有助进一步理解GSDMD在体内激活的分子基础，为“筑牢防火墙”有效调节血脑屏障的通透性提供更深入的理论支撑，并为治疗相关疾病提供方案。
“严谨”“有趣”“新颖”，论文多位审稿人对这项研究给予了高度评价。其中一位审稿人写道：“这项研究运用了多种先进的技术，发现了细胞焦亡介导的血脑屏障破坏的新见解，是一个非常有趣的发现。”
让“防火墙”更“可控”
事实上，这项研究对于健康人来说同时具有重要意义。“在日常生活中，我们应当保持良好的生活作息习惯，坚持锻炼身体，提高免疫力，避免急性感染的发生导致的包括血脑屏障在内的多个身体组织和器官的损害。”蒋唯说。
更重要的是，研究者表示，“黑客”GSDMD的“作案”手法被解析后，人们也可以“反其道而行之”——利用这一机制，血脑屏障的可控开合，从而解决向大脑内运输药物效率低下的难题，给治疗脑部疾病患者如胶质瘤患者等带来新的希望。
血脑屏障作为人脑的硬核“防火墙”，除有害物质无法进入外，一些药物分子也无法进到大脑内部发挥效用。既然找到了血脑屏障的破坏机制，那么距离人为控制这道“防火墙”也就更进一步了。
韦超表示：“将来一旦设计出高效且特异针对GSDMD蛋白的激动型药物，血脑屏障的可控开合就成为了现实，就能帮助药物更好地递送和起效。”
脑内皮细胞GSDMD激活的分子机制。邵峰实验室绘制供图
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07314-2
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