“重性精神障碍患者老化加速”之探

　　重性精神障碍（SMDs）患者的平均预期寿命较一般人群缩短，即便考虑自杀因素后同样如此。这一患者群体同时更容易罹患一些“老年病”，如心血管疾病、代谢综合征、免疫功能紊乱及痴呆。

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　　老化加速

　　造成上述现象的原因似乎是多方面的，包括遗传易感性、早年不良生活事件带来的生物学改变及生活方式因素等。然而，生活方式虽然无疑很重要，但也不能完全解释SMDs患者过高的患病率及死亡率。因此，“生物学老化加速”逐渐被视为SMDs的一个内在因素，至少对于一部分患者如此。

　　如果这一假说得到验证，那么SMDs的病理生理学范围将会显著扩大，这些疾病也将不再被归类为所谓的“精神障碍”或“脑子的病”，而是被视为全身性、多系统受累的疾病，而精神症状只是人们最容易观察到的病理学变化。若能了解影响SMDs患者老化加速的因素，我们就会有更多的防治机会去改善这一群体的躯体及精神健康。

　　SMDs患者生物学老化加速的概念得到了一些证据的支持。例如有研究显示，患者的某些特定年龄标志物反映了加速衰老的趋势，如白细胞端粒长度较一般人群缩短，以及表观遗传学年龄高于实际年龄（chronological age）。然而，这些证据仍相对较少，一系列问题悬而未决：（1）这些生物标志物究竟是测定年龄的工具，还是影响年龄的因素？（2）这些标志物与SMDs之间究竟是因果关系，还是普通的“相关”？（3）老化加速究竟是某些精神障碍的独特现象，还是跨精神科诊断而存在？（4）不同的老化标志物反映的是相同的还是不同的进程？

　　以下结合现有证据对上述问题进行讨论：

　　端粒长度

　　白细胞端粒长度及表观遗传学年龄均与实际年龄显著相关，相关系数分别达到-0.38~-0.51及0.96。两种标志物均可显著预测疾病及死亡，但两者所反映的具体进程并不一样，潜在影响因素也有所不同。

　　作为对炎症、氧化应激、应激激素及其他一些因素的应答，机体会发生端粒缩短。因此，端粒缩短所反映的其实是细胞毒性环境的长期累积，而非直接反映衰老本身。研究者经常发现，白细胞端粒长度与外周循环中的炎性及氧化应激因子呈负相关。端粒长度的另一个决定因素是细胞的有丝分裂史，因为每次细胞分裂后端粒并不能完全复制自身，除非细胞内端粒酶参与进来。

　　当细胞端粒长度缩短至一定程度后，细胞可出现复制机能的退化、凋亡、基因组不稳定及致癌性转化。在某些组织，如造血干细胞以及与精神科关系密切的海马齿状回神经干细胞，有丝分裂能力对于细胞的新老交替至关重要，此时的端粒长度下降尤其可能造成问题。证据显示，即便在体外环境下，早年生活应激也与新生儿及成人白细胞端粒长度缩短有关。这一现象既引发了顾虑，也带来了重要的预防机遇。

　　随着SMDs病程的慢性化和/或严重度的增加，患者的端粒长度也呈现进行性的加速缩短。然而值得注意的是，抑郁遗传风险较高的女孩即便从来没有得过抑郁，其端粒长度也显著短于那些遗传风险较低者，提示在疾病发作前，疾病已经与端粒缩短存在遗传（或表观遗传）上的联系。这也提出了一种可能性：端粒长度较短是罹患某些特定SMDs的高危因素。

　　另一方面，端粒酶具有与端粒延长无关的非经典（non-canonical）生物学效应，事实上可能具有直接的抗老化、神经营养及抗抑郁效应。研究者希望探索，激活端粒酶能否在人类中提供上述获益，或介导了某些精神药物的疗效。相关的人类研究正在起步中。

　　表观遗传学年龄

　　表观遗传学年龄是一个相对较新的老化进程的候选标志物，很大程度上与Horvath等发现的“表观遗传钟”有关——“表观遗传钟”与人类的实际年龄显著相关，还可有效预测全因死亡率。这个“钟表”基于特定基因座CpG位点甲基化状况的进行性变化；尽管在很大程度上被“预设”，但这些位点的甲基化同样受到环境的影响。

　　相比于白细胞端粒长度，有关SMDs表观遗传学年龄的研究报告则要少得多，结果也并不一致。然而，与端粒长度类似，表观遗传学年龄同样在生活应激后加速，甚至可能包括产前的应激，这可能与糖皮质激素对甲基化进程所产生的效应有关。

　　线粒体

　　尽管在严格意义上并非老化的生物标志物，但另一组相关的亚细胞标志物，如线粒体，也受到应激及糖皮质激素的影响，与端粒长度及端粒酶存在交互作用，并在SMDs患者中呈现调控异常的趋势。线粒体的病理学变化可通过线粒体突变、无效能量生成、活性氧生成增加及线粒体DNA拷贝数改变加以评估。

　　尽管在躯体疾病中得到了广泛的研究，但针对SMDs患者线粒体的研究仍处于襁褓期，一些结果存在冲突，而线粒体与表观遗传学年龄及白细胞端粒长度的相关性正处于活跃的研究之中。

　　结语

　　综上，精神障碍的图景正在发生变化，亚细胞组分及进程逐渐成为神经递质之外的研究热点。上述讨论的所有或几乎所有的生物标志物均缺乏诊断特异性，但可能为某些与精神障碍相关的生化进程所特有，如糖皮质激素、炎症、氧化应激等。相关研究正在巩固这样一个概念：纯粹的现象学诊断或许掩盖了精神障碍病理学的生物学机制。