重磅级文章解读肺癌研究新成果！

　　本文中，小编整理了多篇重磅级研究成果，共同聚集科学家们在肺癌研究领域取得的新突破！分享给大家！

　　【1】Cell：非吸烟肺腺癌的基因组重排早在癌症确诊前30年就已存在

　　doi：10.1016/j.cell.2019.05.013

　　在一项新的研究中，来自韩国科学技术高级研究院（KAIST）和首尔大学等研究机构的研究人员发现早在童年和青春期发生的灾难性基因组重排可导致非吸烟者在晚年患上肺癌。这一发现发有助于解释一些与非吸烟有关的肺癌是如何产生的，相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

　　这些研究人员证实非吸烟者体内的基因融合大多较早地发生，有时早在儿童期或青春期，平均而言在肺癌确诊前三十年发生。这项研究表明，这些携带致癌种子（oncogenic seed）的突变肺细胞几十年来一直处于休眠状态，直到进一步的许多其他突变充分积累才进展为肺癌。这是首次揭示肺腺癌基因组结构变异景观的研究。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，肺腺癌是肺癌中最为常见的类型。大多数肺腺癌与长期吸烟有关，但是大约四分之一的肺腺癌在非吸烟者中产生。确切地说，人们对是什么让非吸烟者患上这种癌症仍不清楚。

　　【2】Science子刊：三药物组合疗法有望治疗致命性的肺癌

　　doi：10.1126/scitranslmed.aaw7999

　　在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所和伦敦癌症研究所等研究机构的研究人员研究了G12C KRAS抑制剂。这种新型药物靶向KRAS基因中的特定突变，这种基因突变导致细胞不受控制地增殖并且导致快速生长的癌症产生。他们还发现将一种新型药物与两种其他的化合物联合使用可显著地缩小小鼠中的肺部肿瘤和人类癌细胞形成的肺部肿瘤，相关研究结果发表于Science Translational Medicine。

　　在14％的肺腺癌（最常见的肺癌形式）中发现了这些突变。大多数患者仍然没有有效的治疗方法，十分之八的患者会在确诊后的五年内死亡。每年，英国约有2800人将患有致命的G12C KRAS突变而罹患肺癌。这些突变存在于14%的肺腺癌（最为常见的肺癌形式）中。大多数患者仍然没有有效的治疗方法，而且80%以上的患者在确诊后的五年内死亡。美奶奶，英国大约有2800人因存在致命性的在确诊后的五年内死亡而罹患肺癌。

　　【3】Science子刊：研究发现治疗非小细胞肺癌的新方法

　　doi：10.1126/sciadv.aaw6455

　　近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自索尔克研究所的研究人员通过研发药物，有望成功阻止一种叫做CREB的细胞开关促进癌症生长来治疗那些难治疗的癌症。

　　研究者表示，一种能阻止这种转变的药物可能对非小细胞肺癌患者有治疗效果。这种疾病一直未能找到有效的治疗方法。"目前确实没有好的治疗方法，所以任何能够帮助这部分患者的研究都是一个重大进步。"科学家们研究CREB已有几十年了。这种分子被称为转录因子，因为它可以与DNA结合改变基因转录，在指导细胞可以制造哪些蛋白质方面起着关键作用。

　　【4】JAMA Oncol：无进展生存期延长2倍！初始治疗后增加免疫治疗可使转移性肺癌患者获益

　　doi：10.1001/jamaoncol.2018.4305

　　宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员近日在JAMA Oncology上发表的最新研究表明，在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者已经完成所有的局部烧蚀疗法（LAT，所有的肿瘤都通过手术、放疗或者其他疗法治疗）后再用免疫治疗药物pembrolizumab进行治疗可以将平均无进展生存期（PFS）延长2倍。本研究参与者的PFS平均为19.1个月，而不是过去的6.6个月。

　　到目前为止，肺癌是美国癌症死亡的主要原因，而非小细胞肺癌是最常见的类型。化疗是标准的治疗方法，但最近的数据显示，转移有限的患者可能有更多的选择。在这项研究中，45名转移部位不超过4个的NSCLC患者接受LAT治疗，然后接受pembrolizumab治疗。除了总体平均PFS显着增加外，从pembrolizumab开始的平均PFS为18.7个月。重要的是，这种治疗没有导致任何新的安全问题或降低患者的生活质量。

　　【5】Cell Rep：支链氨基酸的代谢重编程作用或能促进肺癌药物耐受性的发生

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.06.026

　　近些年来，尽管分子靶向性疗法在治疗疾病上取得了显著的成功，但药物耐受性的迅速增加成为了目前科学家们开发肺癌有效疗法的主要障碍；那么肺癌细胞到底是如何适应靶向性疗法的呢？这种适应性行为背后的分子机制又是什么呢？这种适应性的反应是否能被癌细胞记忆下来呢？回答这一系列问题或能帮助研究人员深入理解分子靶向疗法治疗过程中癌细胞药物耐受性的进化机制。

　　近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了表观遗传学调节所介导的代谢重编程在促进肺癌抵抗分子靶向性疗法中的关键角色。研究者发现，低剂量的靶向性药物预处理会促进EGFR（表皮生长因子受体）突变的肺癌细胞适应随后的高剂量药物疗法，从而表现出一种短暂的药物耐受状态，而且低剂量药物的持续刺激会加强这种适应性的反应，最终会促进癌细胞对药物耐受性的发生。

图片来源：Miriam Molina-Arcas, Francis Crick Institute

　　【6】Cell：意外！太多维生素E等抗氧化剂反而会导致肺癌转移

　　doi：10.1016/j.cell.2019.06.003

　　一项新的研究解释了为什么肺癌在某些基因发生变化的患者中传播得更快，并表明长期以来被认为是预防措施的维生素E可能会导致同样的传播。由纽约大学医学院(NYU School of Medicine)和珀尔马特癌症中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人员领导、在小鼠和人类组织中进行的实验揭示了BACH1蛋白与癌细胞迁移和组织侵袭之间的关系。发表在《Cell》杂志上的这项研究结果反映了癌细胞的性质。癌细胞产生于一个地方，但经常扩散(转移)并在其他地方生根。肺癌转移是美国癌症死亡的主要原因。

　　大约40%的肺癌是腺癌，它是由分泌粘液的细胞形成的，并且在22%的病例中已经扩散到肺组织之外。"我们的结果最后阐明了BACH 1信号周围的网络机制，表明一类已批准的药物可以对抗约30%的癌症扩散的患者。"高级研究作者、医学博士Michele Pagano说道，他是纽约大学医学院的生物化学和分子药理学部门的主席。

　　【7】Nature：在早期的肺癌发生中，免疫逃避在肿瘤浸润之前发生

　　doi：10.1038/s41586-019-1330-0

　　早期发现和治疗对于改善癌症患者的预后至关重要。了解癌症发生的大部分未知生物学特性需要破译癌前病变中的分子过程，并揭示癌症产生过程中病灶内免疫反应的决定因素。人们之前已证实肿瘤内的适应性免疫反应在癌症的早期阶段最强。

　　在一项新的研究中，来自法国、比利时和美国的研究人员发现免疫激活和免疫逃避在肿瘤浸润之前发生，并解释肺癌发生的浸润前阶段的相关免疫生物标志物，相关研究结果发表在Nature期刊上。这些研究人员使用基因表达谱和多光谱成像来分析肺鳞状细胞癌产生的9个形态阶段的数据集，包括来自77名患者的122个得到良好注释的活组织样本。

　　【8】Nature：我国科学家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌转移

　　doi：10.1038/s41586-019-1340-y

　　尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose， UDP-葡萄糖）是糖醛酸途径（uronic acid pathway）中的一种代谢中间物。在一项新的研究中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大连化学物理研究所、中国科学院上海药物研究所、温州医科大学附属第一医院、复旦大学和广州大学的研究人员报道了UDP-葡萄糖的一种新功能：它通过加快SNAI1 mRNA降解来抑制肺癌转移，相关研究结果发表在Nature期刊上。

　　这一发现非常重要，这是因为肺癌是中国乃至世界的头号癌症杀手，而且据估计，癌症转移导致95％的癌症死亡。仅肺癌就在中国每年造成60多万人死亡。原发性恶性肿瘤通常可以通过外科手术、放疗和化疗等传统疗法加以有效治疗。然而，在大多数情况下，传统疗法对转移性肿瘤的作用有限。因此，了解肿瘤转移的分子机制有助于提供用于早期检测肿瘤转移的生物标志物和用于干预肿瘤转移的新策略，从而为患者提供更好的预后。

　　【9】Nature：操纵肿瘤抑制基因RB有望治疗肺癌

　　doi：10.1038/s41586-019-1172-9

　　RB（retinoblastoma）肿瘤抑制通路中的突变是癌症的一个标志，也是肺腺癌的一个普遍特征。尽管RB是第一个被鉴定出的肿瘤抑制基因，但是人们仍不清楚RB在癌症中的持续性丢失的分子和细胞基础。利用细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的抑制剂重新激活RB通路的方法在一些癌症类型中是有效的，而且人们当前目前正在评估它们治疗肺腺癌的疗效。RB通路重新激活是否具有治疗效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB通路活性仍然是未知的。

　　在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员在已建立的致瘤KRAS驱动的小鼠肺腺癌进展和通路重新激活过程中模拟了RB丢失，相关研究结果发表在Nature期刊上。这些研究人员发现RB丢失能够让癌细胞在肿瘤进展期间绕过两个不同的屏障。首先，RB丢失消除了在恶性进展期间对MAPK信号扩增的要求。他们鉴定RB的CDK2依赖性磷酸化作为MAPK信号转导的一种效应物，并且也作为对CDK4和CDK6的抑制产生抵抗性的关键调节物。其次，RB失活让细胞状态决定因子的表达失去调节，从而促进谱系失真（lineage infidelity）并加快了转移能力的获得。

　　【10】Cell Rep：老药新用！一类乳腺癌药物有望治疗耐药性肺癌！

　　doi：10.1016/j.celrep.2018.12.003

　　近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自Francis Cric研究所的科学家们通过研究发现，一类用来治疗某些乳腺癌的药物或能帮助有效治疗对靶向性疗法产生耐药性的肺癌；文章中，研究者发现，当名为p110α的蛋白功能被阻断后，基因EGFR突变所诱发的小鼠机体的肿瘤就会发生明显萎缩。

　　阻断p110α的药物目前在针对某些类型乳腺癌的临床试验中表现出了巨大潜力，未来这种药物有望被批准在临床中使用，这项最新研究结果表明，这些药物或许能给EGFR突变且对疗法产生耐受性的肺癌患者带来潜在益处。研究者Julian Downward教授说道，在最初几年里，靶向性疗法对于治疗EGFR突变的肺癌患者非常有效，这些药物一直在不断改善，但很不幸的是，在使用了几年后，癌症开始对疗法变得耐受，并且开始不断扩散，而当前肺癌患者所使用的二线疗法就是常规的化疗手段，这种疗法并不具有靶向性，同时还会产生严重的副作用。