重编程巨噬细胞变“线人”，或助力癌症早期筛查

　　早期发现癌症是成功治疗癌症的关键。我们知道，随着肿瘤的生长，它们的一小部分DNA会脱落并漂浮在血液中，也就是现在热门的“循环肿瘤DNA”。从理论上来说，简单抽血应该能够检测到癌变的迹象。然而，这些来源于肿瘤的DNA并不充足，所以在血液或尿液样本中能够检测到肿瘤机会非常小，特别是在肿瘤早期阶段。

　　“我们多年来一直在研究早期癌症诊断，但这次我们从另一个角度进行了研究，”斯坦福大学癌症早期检测加那利中心(Canary Center for cancer early Detection)主任、放射学教授兼主席Sanjiv S. Gambhir博士表示，“如果人体没有给足够的信号表明癌症的存在，我们能否‘强迫’免疫细胞发出可检测的信号？”

Sanjiv S. Gambhir

　　沿着这个思路，Gambhir和他的团队利用了一种特殊的免疫细胞亚群——巨噬细胞，这种免疫细胞会自然地搜寻身体中受损或功能失调的细胞。他们将巨噬细胞基因工程化操作，让其转变为“线人”，来检测和标记小鼠体内的癌症。结果发现，该技术的表现超过了一些最先进的早期肿瘤检测方法。

https://doi.org/10.1038/s41587-019-0064-8

　　3月18日，发表在《Nature Biotechnology》上的一篇论文详细介绍了这项研究的结果。研究人员希望这项技术可以用于人类早期癌症诊断。

　　将巨噬细胞变为“线人”

　　具体来说，包括巨噬细胞在内的许多免疫细胞在准备执行免疫功能时，会在基因水平发生改变。当巨噬细胞与肿瘤环境接触时，某些基因会启动，帮助激活巨噬细胞的主要功能：吞噬功能失常或死亡的细胞。Gambhir正是利用了这一过程。

　　每个基因都含有一种叫做启动子的东西，启动子是启动基因激活的DNA序列。一旦启动子被激活（在本例中，通过巨噬细胞对肿瘤细胞的检测），基因的其余激活过程就会继续，基因就会完全发挥功能。

　　当巨噬细胞检测到可疑细胞时，Gambhir和他的团队能够重新利用基因的启动子。该团队正在将这些与肿瘤相关的启动子整合到新基因中，这些新基因在开启时会发出可以在血液或尿液中看到的信号。

　　Gambhir说，“这种分子标记被称为高斯荧光素酶，在某些化学条件下，它会发光。所以我们的想法是，我们挑选一个巨噬细胞感知到肿瘤细胞时激活的基因，我们把这个基因的启动子与高斯荧光素酶联系起来，最后，我们把它整合到巨噬细胞中。”

　　这些经过重新设计的免疫细胞可以以它们往常的方式在体内漫游，只不过，现在它们发现了一个受损的细胞会发出信号。Gambhir和他的团队在乳腺癌模型小鼠身上测试了这一巨噬细胞，并能够从小瓶血液或尿液中检测出肿瘤直径只有4毫米时的乳腺癌。

　　在肿瘤的这个早期阶段，新的免疫诊断方法优于其他癌症检测方法。比如说，PET扫描是一种标准的基于图像的癌症检测方法，它的灵敏度仅够发现直径8毫米的肿瘤。

　　Gambhir说，在不久的将来，他计划继续在其他类型的癌症和动物模型中测试这种检测方法。同样地，将这种方法改进为只针对肿瘤细胞，而不是针对其他类型受损的细胞。这项技术还可以用于检测癌症之外的其他疾病，并有可能标记其他疾病，如多发性硬化症或慢性炎症。