镜像分子为更好的癌症治疗方法打开了新世界大门

　　来自斯克里普斯研究所的科学家们设计了一种创新的技术来识别能够改变蛋白质功能的小分子，为靶向药物发现铺平了道路。该团队与来自其他机构的研究人员一起工作，采用他们的新方法来检测能够影响癌症相关蛋白活性的小分子。

　　发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的这一发现增强了先前的方法，即只筛选小分子与蛋白质的选择性结合，而不确定它们对蛋白质的生物功能的影响。最新的方法包括采用两种镜像版本的小分子，并分析它们在细胞内的蛋白质复合物的大小方面造成的改变。

　　高级作者、斯克里普斯研究中心化学生物学Gilula主席Benjamin Cravatt博士说："小分子与蛋白质特异性结合并导致生物后果的能力是当今大多数药物的根本基础。有了这种检测方法，我们正在扩大我们的能力，以发现这些不仅与蛋白质结合，而且具有功能影响的小分子。"

　　近年来，Cravatt的实验室已经设计出了几组能够不可逆地与蛋白质的某些部分结合的小化学物质。然而，筛选这些化学文库以发现它们对蛋白质功能可能产生的影响通常是一个缓慢而乏味的过程。由于单个蛋白质在细胞生物学中具有不同的作用，研究人员往往不得不为每个感兴趣的蛋白质开发专门的功能筛选。例如，一种筛选可能确定化学品是否影响细胞生长，而另一种可能确定化学品是否改变不同分子的水平。

　　共同第一作者Jarrett Remsberg博士说："仅仅因为一个小分子与一个蛋白质发生了物理作用，并不意味着它改变了蛋白质在细胞中的功能，"他作为美国癌症协会博士后研究员在斯克里普斯研究中心的Cravatt实验室开展了这项工作。前研究生Michael Lazear博士和博士后研究员Martin Jaeger博士也是该论文的第一作者。

　　在这项新的工作中，Cravatt的研究小组利用蛋白质聚集成的复合体作为其功能的代理。蛋白质通常通过与其他蛋白质结合来工作--如果这种结合没有发生或被诱导发生，它表明蛋白质的功能可能已经改变。

　　研究小组设计了几对"镜像"分子，称为立体异构体，它们可以各自不可逆地与蛋白质结合，其工作方式与他们以前的化学库相同。这对立体异构体让他们确信每个小分子的影响是由于其独特的结构造成的（如果一个分子只有一个版本改变了蛋白质的功能，这很可能是一种特定的直接互动）。在将细胞暴露在成对的立体异构体中后，他们就测试感兴趣的蛋白质是否在不同大小的复合物中，使用一种叫做尺寸排除色谱的技术，在这种技术中，蛋白质被筛过具有不同大小孔隙的珠子。

　　为了显示这种方法的实用性，研究人员筛选了这组小分子，看它们是否能够改变前列腺癌细胞中蛋白质复合物的大小。他们找到了一种分子MY-1B，它能选择性地破坏一种被称为PA28的蛋白质复合物，以前曾发现它在癌症的蛋白质降解中起作用。在白血病细胞中的进一步研究证实，通过与蛋白质PMSE1的特异性结合，MY-1B或一种相关化合物（但不是它们的镜像）可以有效地使PA28复合物失活。

　　Cravatt和他的同事们还跟进了一项观察，即一种不同的化学物质EV-96改变了参与细胞内RNA拼接链的蛋白质复合物的大小。研究小组发现EV-96减缓了癌细胞的生长，并指出SF3B1是该化学品所结合的蛋白质。

　　在这两种情况下，新的化学品代表了科学家们第一次能够用小的、简单的合成化学品瞄准蛋白质复合体--PA28和所谓的剪接体。

　　Remsberg说："这意味着研究人员在他们的武器库中拥有以前没有的新化学工具。"这是一个更好地了解这些蛋白质的机会，也是调查潜在治疗机会的机会。"

　　该团队希望他们的方法可以扩展到使用其他功能读数，而不是复杂的尺寸，并且他们打算在未来使用它来研究不同的细胞类型。

　　Cravatt说："长期的想法是，我们可以用这种方法来发现影响任何读数的化学化合物。当然还有其他的读数，我们希望在未来能够看一看。"