阿尔兹海默症新机制：大脑细胞“篡改”自己的基因

　　阿尔兹海默症（AD）是一种常见的神经性衰退疾病，却有着迷雾一般的致病机制，至今未被解析清楚。11月21日，《Nature》期刊新发一篇文章揭示了AD一种新的致病机理：与体内的大多数细胞不同，我们大脑中的神经元会“篡改”自己的基因，引发蛋白表达上升，从而埋下阿尔兹海默症的“祸端”。

Brains without (left) and with (right) Alzheimer’s disease ROBERT FRIEDLAND/SCIENCE SOURCE

　　回溯至20世纪70年代，科学家们发现某些细胞能够改写和编辑DNA，例如一些免疫细胞会剪掉基因片段（编码检测或者攻击病原体的蛋白），将剩余的片段拼接在一起以创造新的蛋白。我们的B细胞依赖这一操作能够产生约1万亿种抗体，足以抵抗大量细胞、病毒以及其他攻击者。

　　现在，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的神经学家Jerold Chun带领团队发现，除了免疫细胞，人类大脑的神经元也存在这一现象，即基因重组（genomic reshuffling），也称为体细胞重组。

　　“神经元有能力改变‘生命蓝图’。” Jerold Chun解释道。这种能力有可能让神经元受益，因为有可能会生成一系列增强学习、记忆或者其他大脑功能的APP变异。但是，这一现象也存在风险——体细胞重组可能会通过产生有害蛋白质或者其他方式损伤大脑细胞，从而增加阿尔兹海默症的风险。

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6

　　新研究发现了什么？

　　为了寻找大脑中神经细胞“基因重组”的确切证据，Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的神经学家Jerold Chun带领团队分析了6位健康的老年人、7位患有阿尔兹海默症（非遗传性）的患者。

　　他们测试了细胞是否含有淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的不同基因版本，这一蛋白是AD患者大脑中病斑的主要来源。

　　研究人员认为，APP基因是一个很好的候选研究对象，因为之前的研究已经表明，阿尔兹海默症患者的神经元可能含有额外的基因拷贝，这可能是由体细胞重组引起的。

　　结果显示，神经元似乎拥有成千上万种APP基因变体。一些变化包括转换单个核苷酸碱基而另一些变化则是丢弃大片段的DNA，再将剩余的部分重新编织在一起。

　　Jerold Chun团队还发现，阿尔兹海默症患者的神经元含有的APP基因变体数量是健康人神经细胞的6倍！其中，有11种突变发生在罕见的遗传性疾病中。

　　APP基因重组的原因？

　　为什么会发生基因重组？Jerold Chun团队认为，关键在于逆转录酶（reverse transcriptase）。当AAP基因进入转录程序产生RNA拷贝时，逆转录酶随后会基于RNA分子制备新的DNA拷贝。

　　因为逆转录酶是一个“草率的复印机”，Jerold Chun认为，由逆转录酶产生的新APP版本可能与原始基因不匹配，即产生APP的不同变异。考虑到阻断逆转录酶的药物是HIV感染的标准治疗之一，Jerold Chun建议，这一类药物或许也有可能对抗阿尔兹海默症。

　　治疗AD？

　　一些科学家希望，能够有更多的证据表明逆转录酶有这类作用。波士顿塔夫茨大学的病毒学家John Coffin表示，用逆转录酶抑制剂治疗阿尔兹海默症还为时尚早，需要更多的研究来验证这一思路。

　　John Coffin团队还没有检测到来自其他器官的细胞或者在大脑中活跃的其他基因的体细胞基因重组迹象。但是，John Coffin推测，这一机制很有可能正在修改其他基因。如果未来确实被验证，将有望对其他脑部疾病（例如帕金森）带来新的指示。

　　澳大利亚布里斯班昆士兰大学的分子生物学家Geoffrey Faulkner评价道，这是一项具有里程碑意义的研究，可能是分子生物学领域多年来最大的发现之一。