降糖减重效果优于司美格鲁肽？又一项AAV基因疗法公布最新数据

　　之前，一个肥胖者要想实现快速、显著减肥，只有一个选择——减肥手术。而GLP-1类药物司美格鲁肽的出现，让人们可以通过药物实现大约15%的体重减轻。而替尔泊肽在3期临床试验中实现了22.5%的体重减轻，这一数字已经接近了手术减肥的效果。

　　但这两款GLP-1类药物同样也面临着一些问题，需要每周注射给药，而且，一旦停药，他们的体重很可能会缓慢恢复。这是因为肥胖的生物学基础，人类大脑似乎对身体储存多少脂肪有一个设定值，药物能够掩盖这个设定值，而不能彻底改变它。停止用药后还保证体重不反弹？这个想法不符合人体的生物学基础。

　　一款正在开发的一劳永逸的减肥药物，希望能通过单次注射实现长期防止肥胖的效果。

　　日前，Fractyl Health在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2023年会上公布通过其在研基因疗法的临床前研究结果。在饮食诱导肥胖（DIO）啮齿类动物模型中，其基于GLP-1的胰腺候选基因疗法GLP-1PGTx在单次给药后，可导致动物在第15天的总体重降低24.8%，而使用GLP-1受体激动剂的对照组则仅降低体重18.4%。Fractyl Health预期在2024年通过进行先导化合物优化和IND毒性研究来推进该疗法的开发。

　　根据公布的实验结果显示，在这项头对头研究中比较了GLP-1 PGTx单次给药与每天10 nmol/kg司美格鲁肽长期给药的疗效。第15天时，与活性对照组相比，GLP-1PGTx组显示体重减轻的改善，减重幅度达24.8%，而活性对照组体重则减轻18.4%（p<0.01，每组n=10）。到研究第15天，两组的体重减轻均尚未达到平台期。

　　与溶剂对照组相比，活性对照组和GLP-1PGTx组动物均观察到摄食量降低，并持续至第15天，此观察解释了这些动物体重减轻的机制。初步数据证实该疗法的基本假设，即在肥胖受试者中，由胰岛素启动子驱动的GLP-1 PGTx局部给药在单次给药后可潜在提供持续的体重减轻。

　　资料显示，Fractyl Health 公司是一家专注于开创2型糖尿病（T2D）治疗新方法的器官编辑代谢治疗公司，其开发了新型胰腺基因治疗平台Rejuva，通过相应的输送系统和筛选方法来识别、开发针对胰腺的代谢活性基因治疗候选物，旨在恢复晚期T2D患者胰腺的胰岛素生产能力，包括内镜下对胰腺局部施用基于腺相关病毒（AAV）的局部递送基因疗法，用于治疗T2D和其他代谢性疾病。

　　Fractyl Health 公司首席执行官 Harith Rajagopalan 博士表示，GLP-1机制在肥胖和2型糖尿病中的作用是显而易见的，但我们也知道，我们需要的治疗2型糖尿病和肥胖的方法是即使患者停止用药后仍然有效。我们利用Rejuva平台的目标是开发候选基因疗法，可以持久地改变肥胖和2型糖尿病发展轨迹，现在的临床前概念验证数据进一步巩固了这种方法的可行性。

　　除了Fractyl，在第83届美国糖尿病协会年会上，各大企业的降糖减肥药物展开比拼。

　　礼来公布了旨在评估“胰高糖素样肽-1（GLP-1）/抑胃肽（GIP）双受体激动剂Tirzepatide（10mg ，15mg，每周1次）用于评估肥胖或超重2型糖尿病成人患者有效性与安全性”的SURMOUNT-2研究最新数据，结果显示，15mg Tirzepatide组的受试者在72周后体重平均减轻约15.6kg（15.7%），10mg组的受试者平均减重约13.5kg（13.4%），Tirzepatide组总体体重平均减轻14-16kg。研究者称“迄今为止，Tirzepatide对糖尿病患者的体重减轻效果比任何其他药物都要好。”同时，Tirzepatide还达到了所有关键的次要终点，包括HbA1c的降低和其他心血管相关代谢参数的改善。

　　国内药企也带来了最新临床研究结果。恒瑞医药公布了口服小分子GLP-1R激动剂HRS-7535片以及GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531的I期临床研究数据。结果显示，接受HRS-7535的受试者第29天时的体重较基线平均下降4.38kg；接受5.4mg HRS9531的36天减重8.0kg。

　　先为达生物公布长效GLP-1受体激动剂Ecnoglutide三项临床研究的积极结果。在治疗成年肥胖患者II期研究中，Ecnoglutide每周一次皮下注射2.4mg的体重较基线降低14.7%。

　　全球减肥药物市场竞争正在变得越来越激烈，据业内数据分析认为，未来十年内，对于减肥治疗药物的巨大需求可能会支撑高达 1000 亿美元的市场。