院士分析：2017年世界新药研发的挑战与预测

　　 新药上市数量迎“丰年”

　　目前全球约有700个新药进入临床研究，其中70多个进入临床Ⅲ期试验，估计今年不少于40个新药可能获得批准。这些药物的疗效和安全性将具有很高的市场需求性，适应症人群广泛、竞争产品少，或成为治疗某一疾病的标准治疗药物。

　　其中，抗癌药占有较大比重，有6个新药或将上市：阿斯利康的PD-L1免疫检查点抑制剂durvalumab试图与tremelimumab组合作为治疗肺癌的一线疗法；Niraparib是继Lynparza、Rubraca之后的第3个PARP（DNA修复酶）抑制类药物，在治疗卵巢癌Ⅲ期临床试验中显著增加了患者无进展生存期；诺华CDK 4/6CDK4/6抑制剂ribociclib与letrozole组合作为一线疗法，在治疗HR+、HER2-乳腺癌临床Ⅲ期试验中降低患者44%死亡风险；强生的治疗前列腺癌新非甾体抗雄激素apalutamide，预计今年有把握上市；Kite制药的CAR-T产品是有发展潜力的KTE-C19药物，预计将成为该公司第一款上市的CAR-T疗法；Puma生物制药的neratinib是一种能够同时抑制HER2和EGFR激酶功能的酪氨酸激酶抑制剂，在HER2+乳腺癌患者的临床Ⅲ期试验中减少疾病33%的复发或死亡风险，但其严重的消化道副作用值得关注。

　　除此之外，皮肤病治疗药物有4个或将上市：赛诺菲和再生元合作开发的Dupixen能够阻断IL-4和IL-13细胞因子的单抗dupilumab，将用于治疗中重度过敏性皮炎；辉瑞收购加州生物制药公司Anacor，支撑Eucrisa软膏被批准治疗轻度至中度湿疹；罗氏治疗多发性硬化病的药物Ocrevus有望成为治疗原发性多发性硬化症的第一个药物；强生的guselkumab是一种靶向IL-23的单克隆抗体，对中重度银屑病患者疗效显著。

　　类风湿性关节炎治疗药物有两个：强生的一种实验性人抗细胞白介素-6单克隆抗体sirukumab以及礼来公司的口服JAK激酶抑制剂baricitinib。另外，诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide，在治疗Ⅱ型糖尿病具有高心血管风险患者的Ⅲ期临床试验中表明，可以整体减少心血管疾病的风险。梯瓦制药的deutetrabenazine，在后期比亨廷顿舞蹈症发病人迟发型运动障碍临床试验中获得可喜数据，有望成为囊泡单胺转运蛋白2抑制剂的新药。

　　新药研发局势风云多变

　　多个疾病领域的药物研发中，其研发模式、路径多样，面对着许多问题。从宏观和微观角度，好像已找到解决的办法，但对解决的过程及其挑战却远远认识不足。世界医药大腕在敏锐地调整战略和策略，希望能高效地使其目标稳定前行。

　　不同激励政策的出台和调整，催生“随行就市”的研发策略。2016年上市的新药超过40%是孤儿药，为其研发打了强心剂。快速审评路径批准的新药在60%左右，却忽视了上市后安全和疗效的跟踪研究，甚至频繁更换适应症。

　　生物相似药上市速度极慢，研发门槛抬高是否有利于其代替原研药尚有复杂因素值得探讨；有些需求中药的发展较慢，如被忽视的抗生素研发，形势紧迫，新药研发刻不容缓。美国出现无敌细菌，又新出现超级细菌，现阶段抗生素的耐药性并未引起药界重视；由于作用机制研究的难点，近十年基本无新的抗抑郁药物来代替目前疗效减价的老药。

　　结合中国医药行业的现状及近两年的药政改革，对于创新药、改良型新药及仿制药三种药物类型研发，利用全球药物研发的特点及最新进展，如何给中国药企带来机遇值得探讨。

　　精准医学推进医药发展

　　自上世纪60年代以来，以“安全、有效、质量可控”三原则研发和评价新药而形成的研发模式已被世界接受。2016年加快审评使60%的上市新药以快速通道批准。多国药审部门推出多种快速审评途径加速了新药上市的机会，但也暴露了新药安全有效问题，如2013年FDA自曝批准上市的抗癌药物75%无效；去年美国癌症研究所专家对2009年以来批准的83个抗癌药物，从临床疗效的金标准来衡量这些药物基本不靠谱。

　　精准医学影响疾病治疗的发展方向，基于分子肿瘤特征，制药企业开展靶向治疗药物研发，是以大数据为核心的联合创新研发计划，通过基因、环境、个体差异之间的关系认识理解疾病的发生和发展的深层次的机制和规律，寻找疾病的预防和治疗的新方法。FDA提出精准的新药研发策略也是从监管途径加快新药科学评价的新设想。“精确、准时、共享、个体化”是精准医疗四要素，“精准药物”治疗只在实现“精准诊断”的基础上，医疗应用“精准药物”才能提出“精准治疗方案”。

　　在药物研发中可以认为与基因有关、与疾病的病因有关，也或许与有些功能性疾病、病毒、细菌、内环境等疾病治疗药物的复杂的酶系统和生化过程等有关，这种“还原论”的思路未必有益于获得真正的治疗价值。正如国际期刊《自然》和《新英格兰杂志》直指精准医学概念正在被滥用。此概念寄予了对医疗发展的新期待，希望通过对不同信息的海量数据挖掘，发现病因的高危因素和生物标志物，从而发展有效的诊断和有效的治疗。因此需要更广阔的知识和视野去认识研发的难度和治疗的精准性，才能开发出疗效好、安全、便利和经济的新药。

　　精准医学是涉及医学等多领域的系统工程，不能简单技术组合，这就给医药创新带来全方位的挑战，包括新药产品研发的复杂程度面临的困难；产品的研发对基础医学、临床医学和分子诊断产品的依赖性大大上升，增加了产品研发体系复杂性和整合难度；疾病内在生物学因素复杂，新的诊断技术的不确定性带来挑战；市场需求制约研发投入回报；配套政策常滞后于技术发展，注册科学尚不能提出合适的临床前、临床评价的挑战。

　　特朗普施政或影响世界新药研发局势

　　美国新任总统特朗普所推行的内外政策，既关系到美国前途,也可能影响世界政治、经济和安全。他强调的核心思想是“美国第一”，美国利益为先。他也想采取“灵活多变”务实的内外手段来维持美国的霸主地位。

　　特朗普首先废除奥巴马医改法案（平价医疗法案ACA），取而代之的是健康储蓄账户等一系列解决方案，废除ACA对2000万人的健康保险具有很高的政治风险。特朗普还提到加大医保投入和产出，重点关注生物医药，对FDA改革聚焦创新医药产品的需求和精简FDA的新药批准流程。美国目前有4000种药物正在等待批准，希望加速审批推进新药研发和新药上市，以刺激投资者对医药产业创新的信心。

　　特别关注特朗普放风将优化药品的审批程序，简化流程，需要尽快的批准，同时要求大幅降低药品价格。年初特朗普与美国药物研发与生产组织和公司首脑会面，指出将以前所未有的方式裁撤75%~80%的制药行业法规、指导等，以利于降低药品价格。如运用“美国第一”的原则，要求这些公司不管药物在哪里生产，必须符合美国的法律法规使新药进入美国市场和世界市场。这些兆头毫无疑问会影响美国新药创制速度和质量，也会影响欧亚医药产业发展。

　　FDA改革将面临对近六十年形成的新药评价“安全、有效、质量可控”三要素的严重挑战，但新任FDA领导如何改革尚不得而知，对世界新药研发局势影响也尚不清晰。美国财经困难可能缩减FDA财经支持，英国脱欧对欧盟药品审评审批也可能带来影响。