除了手术没有别的办法了吗？罕见遗传性癌症化疗新曙光

　　遗传性平滑肌瘤病与肾细胞癌（HLRCC）和琥珀酸脱氢酶相关遗传性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤（SDH PGL/PCC）这两种情况都会增强良性或癌性肿瘤风险。肿瘤学家的目的是通过外科手术切除肿瘤，但是如果肿瘤已经发生转移，这种治疗方法就是无效的。

　　在这两种遗传性癌症综合征中，细胞代谢物产量异常升高，这属于机体将碳水化合物、脂肪和蛋白质转化为能量的生化过程。由于基因编码遗传缺陷，处理这些代谢物的酶无法正常工作。耶鲁大学研究人员发现，高水平代谢物会使一种被称为同源重组（细胞分裂时，通过该过程修复DNA损伤）的过程降解。

　　“我们找到了这些肿瘤的致命弱点，一种已知的PARP抑制剂可以用于这种情况治疗，”YCC治疗放射学系主任Peter Glazer博士说。

　　PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制剂被设计用于杀死已经丧失同源重组修复DNA能力的癌细胞。这种抑制剂的目的是彻底阻断DNA修复，从而杀死细胞。FDA批准了三种这类药物用于治疗乳腺癌、卵巢癌和其他因BRCA基因突变导致同源重组破坏的癌症类型。

　　科学家们一直在寻找除BRCA突变外的可能从这些药物中获益的患者。“我们正在鉴定对PARP抑制剂敏感的其他肿瘤生物标志物，”Glazer实验室的研究生、文章一作Parker Sulkowski说。

　　分析肿瘤样本，发现DNA修复存在缺陷，研究人员在多种人类细胞中进行实验，并对两种遗传综合征进行建模。综合研究表明，两种代谢物能够抑制同源重组途径，并使细胞对PARP抑制剂敏感。

　　接下来，研究人员构建了异种移植疾病模型，与细胞实验一样，PARP抑制剂能够持续和显著地减慢小鼠肿瘤生长。

　　鉴于这些临床前研究结果，文章共同通讯作者Brian Shuch和Ranjit Bindra博士计划在这两种遗传性癌症综合征患者身上进行临床试验。同时，Glazer实验室也将继续探索该综合征的潜在生物学知识，寻求更详细地了解代谢物如何抑制DNA修复。

　　“我们发现了癌症新陈代谢与DNA修复之间令人意外的联系，这些联系正在打开一个全新的研究领域，”Glazer说。“这也为DNA修复在癌症形成和癌症治疗中的重要作用提供了一个例证。”