青藏高原神奇生物碱研究揭开“蒙汗药”演化之谜

　　 在青藏高原这片充满神秘气息的土地上，生长着一种神奇的植物——山莨菪。这种神奇的藏药被广泛用于治疗哮喘、中毒、眩晕、医学麻醉和一些炎症，其茎叶还常被高原牧民用于治疗牦牛的腹胀和停食等病症，是治疗牦牛多种疾病的重要药物。当使用量多了之后，人和牦牛都会出现幻觉，暂时性失去知觉，肌肉松弛，成为天然的麻醉剂；而这些神奇疗效都是来自其所含有的两类丰富生物碱：莨菪碱和东莨菪碱等。

　　在蒙汗药中，我们也可以发现类似的成分，这种在中国古典武侠小说中经常被提及的神奇药物，主要成分其实主要也是莨菪碱、东莨菪碱等成分。这些生物碱同样存在于青藏高原的另一类茄科的特色植物茄参属中。

　　对于这些神奇生物碱的研究，历经了一个多世纪。但长久以来，人们对其在茄科植物中的起源和演化历程知之甚少。近日，兰州大学刘建全团队的一项研究为我们揭开了这个谜团。

　　研究人员通过对茄科中产生莨菪碱和东莨菪碱三个族的代表性物种进行深入研究，发现这些合成莨菪碱和东莨菪碱的物种虽然亲缘关系较远，但却共享相同的生物合成途径。这表明这些生物碱的合成途径可能起源于茄科现有植物的共同祖先，随后在其他不产这类生物碱的植物中随机丢失了。相关论文发表于《自然-通讯》。

　　“为了探索这一演化历史，我们对茄科各族15个代表物种进行了微共线性分析。我们发现两种生物碱合成通路在大多数茄科物种中保留了保守的共线性区块和共线基因。”兰州大学生态学院院长刘建全告诉《中国科学报》，这些高度保守的共线性区块以及基因树和物种树高度相似的拓扑结构共同表明，莨菪碱和东莨菪碱合成途径可能出现在所有茄科植物的共同祖先中。然而，在随后的多样化过程中，两个生物碱合成通路下游基因在大多数族物种中假基因化或丢失，导致它们只在茄科少数亲缘关系较远的植物中存在。这一发现为研究生物多样性和生态适应提供了新的视角。

　　特别重要的是，研究人员还对关键基因进行了分子功能的控制实验。他们发现茄参TRI基因表现出底物高亲和力和高催化活性，是目前茄科已报道物种中实现该功能最强的基因。通过引入功能缺失和功能获得性突变实验，研究人员进一步验证了木本曼陀罗和土豆这两种物种中涉及TRI关键基因的功能减少/丢失以及重新激活产生托品生物碱的生化能力。这些实验成功表明，不合成两种生物碱的代表性物种中，由于基因松弛进化带来的位点突变，其酶活性和功能进一步降低，并且导致基因序列的进一步丢失。

　　这一研究结果具有重要的实际应用价值。它表明在不合成两种重要生物碱的茄科作物中，还存在大量的合成两种生物碱生物途径的重要基因。这些功能减弱、假基因化或少量丢失的基因可以通过基因工程进行改变或加入，从而在茄科作物中重建两种重要生物碱的完整合成通路。这一基础发现为未来利用茄科作物大规模生产这两种重要生物碱提供了可能性，有望在农业和制药领域带来新的突破。通过进一步的研究和应用，我们可以更好地利用生物技术的力量，为人类带来更多的益处。

　　 相关论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-44246-3