非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变相关影像学进展

　　肺癌是世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近年来我国肺癌发病率逐年上升，居我国癌症死亡率的首位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancers，NSCLC）占肺癌的80%以上，且大多数患者就诊时已处于晚期。对多数患者而言，传统手术治疗、放疗及化疗临床治疗效果较差。随着分子生物学的发展及靶向治疗的进展，针对肺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的靶向治疗取得了巨大的临床效果，研究证实酪氨酸激酶抑制剂能够显著延长患者的无进展生存期。因此，判断EGFR突变状态对肺癌靶向治疗有着至关重要的意义。同时影像技术和影像手段迅猛发展，影像学与肺癌临床诊断联系日益密切，不断有新的影像技术应用于肺癌基因检测。本文主要对近年来EGFR突变的影像进展进行综述。

　　1.EGFR及其突变

　　EGFR属于酪氨酸激酶受体家族，是一种跨膜蛋白，由细胞外配体结合域、疏水跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域3个部分组成，通过与配体结合反应，导致其细胞内酪氨酸激酶磷酸化、下游信号通路激活与适配器分子相互作用，从而参与细胞的增殖、分化、血管形成及转移。EGFR基因突变主要发生在编码细胞内酪氨酸激酶结构域的18-21外显子，最常见的突变为19外显子的缺失性突变和21外显子的L858R点突变。EGFR特定位点的突变表达后，可不依赖于配体的结合，直接激活细胞内酪氨酸激酶自动磷酸化，启动下游信号转导通路，导致肿瘤的发生。

　　2.NSCLC EGFR突变与临床病理关系

　　2012年美国临床肿瘤学会会议上报道，EGFR是亚洲地区NSCLC，尤其是肺腺癌最常见的驱动基因。同时大量研究表明，EGFR突变与患者性别、种族、吸烟、病理类型有关，在东方人群、女性、非吸烟、腺癌的患者中变异发生率较高。此外，凌云等关于EGFR突变与肿瘤分化程度的关系研究表明，高中分化肿瘤的突变率高于低分化肿瘤。

　　3.肺癌EGFR基因突变的检测现状

　　肺癌组织学标本检测是最早的驱动基因检测标本类型，其特异性及灵敏性远高于其他类型标本，常作为其他标本对比检测结果的金标准。肺癌组织学标本获得依赖手术、支气管镜或穿刺等有创手段，且部分病灶所处部位不理想，难以取得标本，实际临床中仅不到30%的患者能够通过手术获得足够的组织标本。由于肺癌的高度隐匿性，部分确诊肺癌需依赖恶性胸腔积液或支气管镜下灌洗液。

　　Ellison等对肺癌细胞的EGFR突变进行检测，总体敏感度仅20%～70%。针对恶性胸腔积液，尚无统一的检测标准。肿瘤患者外周血检测循环肿瘤细胞及其DNA、RNA、蛋白质等手段称为“液体活检”，取材方便，具有广阔的发展前景。但目前研究尚浅，且存在较大争议，仍需大量的实验研究证实。目前临床上NSCLCEGFR基因突变的检测存在诸多不足，因此需要影像检测手段获取更多有效信息，帮助临床鉴别EGFR突变情况。

　　4.NSCLC EGFR基因突变相关影像学进展

　　近年来，国内外对NSCLCEGFR突变的影像学方法研究较少，且主要集中在CT征象、CT灌注成像研究上。随着能谱技术的发展和广泛应用，其具有物质分离及单能量成像等诸多优势，可替代传统的CT扫描技术，获得更多的组织学信息。

　　4.1EGFR突变与CT征象研究

　　Rizzo等通过研究285例NSCLC患者病灶的影像特征与基因突变的关系，结果显示EGFR基因突变与空气支气管征、胸膜凹陷征、非吸烟女性、小病灶、不伴纤维化相关。李峻等研究表明，CT征象中深分叶征、棘突征、纵隔淋巴结转移及强化与周围型NSCLC的EGFR的过量表达相关。国内外学者对NSCLC的EGFR突变CT征象的研究结论存在差异，原因可能与影像征象无统一标准有关。

　　4.2EGFR突变与CT灌注成像的研究

　　CT灌注成像通过注射对比剂对同一层面连续扫描，获得该层面每一像素的TDC，反映对比剂在器官内的浓度，间接反映器官血流灌注情况。EGFR突变与CT灌注参数相关性研究如下：EGFR突变—EGFR活性↑—血管内皮生长因子产生、微血管密度（microvessl density，MVD）生成↑—反映血流的灌注参数↑。刘恺研究发现，EGFR突变型患者灌注参数血流量、血容量较野生型患者高。目前该方向研究少，尚未有定论，需更多的病例加以验证。

　　4.3EGFR突变与能谱CT相关研究

　　CT能谱成像利用高低管电压的瞬时切换，得到一系列相应能量水平的CT图像。能谱CT的单能量图像可明显消除硬化伪影及CT值漂移，提高图像质量、SNR及对比噪声比，进而优化肿瘤细微结构的显示。此外，能谱CT还能利用物质的衰减特性，将任何组织或结构通过2种基物质产生相同的衰减效应来表达，表现为2种基物质的密度图，此过程称为物质分离。能谱CT通过物质分离技术实现物质的定量分析，完成了CT值的单参数成像向多参数成像转变。能谱CT可获得的常规参数包括标准碘浓度值、能谱曲线斜率、有效原子序数、不同keV下的CT值等。Wang等研究表明，肺炎与肺恶性肿瘤的碘浓度值、能谱斜率曲线、40keV的CT值存在显著差异。

　　Yang等研究显示，NSCLC转移淋巴结较非转移淋巴结动脉期、静脉期的能谱曲线斜率明显增高，且动脉期差异更明显。邴晶研究表明，肺癌能谱CT的碘基质与CD105标记的MVD直接相关。因此，笔者认为EGFR突变导致的MVD增高可通过能谱CT参数反映，这与周航报道的标准碘含量、能谱曲线斜率与EGFR表达密切相关相符。由于能谱成像技术与EGFR突变研究例数有限，仍需进一步研究证实。

　　4.4EGFR突变与PET-CT相关研究

　　PET-CT利用18F-FDG检测NSCLCEGFR突变状态已成为近10年来分子影像学研究的热点，实现了基因、蛋白质表达与实时影像相融合，成为一种重要的在体检测技术。近年来，PET-CT分子标记显像剂得到进一步发展，研究表明18F标记的吉非替尼较常规显像剂18F-FDG诊断EGFR表达有更好的特异性，对EGFRTKI临床应用有指导性意义。Pyo等对小鼠的实验结果显示，64Cu-rEgA复合物对EGFR表达肿瘤的特异性和快速摄取，可能成为PET针对EGFR表达的新型显像剂。

　　4.5EGFR突变与MRI相关研究

　　近年来，MRI快速成像序列迅速发展，胸部MRI扫描已经初步开展，其组织分辨力高、可多参数、多功能成像。目前，DWI对预测EGFR突变型与野生型肺癌化疗疗效已有初步研究。

　　5.不足和展望

　　目前，针对NSCLCEGFR基因突变的临床应用已取得很大进展，包括特异性靶向药物治疗的敏感性及治疗效果，脑转移患者的治疗、预后分析等，但对肺癌EGFR基因突变状态尚无统一完善的检测手段。CT作为一种常规的肺癌影像学检测手段，现阶段研究主要集中在肺癌EGFR突变的CT征象，国内外尚无统一的评价标准，且研究结论尚有争议，因此，目前临床意义有限。

　　CT能谱成像、CT灌注成像作为新兴的影像技术，解决了常规CT存在的许多问题，但定量分析EGFR突变状态有待进一步研究证实。PET-CT在基因蛋白表达的检测领域，尤其是EGFR突变状态检测方向技术逐渐成熟，并不断涌现出新兴的显像方法，其将发挥越来越大的作用。DWI、动态对比增强MRI等技术对EGFR突变状态研究尚浅，其研究价值有待证实。

　　近年来，影像组学作为一门新兴的研究方法，利用自动化算法从影像的ROI内提取出大量的特征信息作为研究对象，并进一步采用多样化的统计分析和数据挖掘方法提取关键信息，获取病变的本质特征。该研究方法已逐步应用在恶性肿瘤病变基因突变领域，Gevaert等利用该模型对NSCLCEGFR突变状态预测已有初步研究。综上所述，影像技术的不断发展，尤其是影像组学和分子影像学日渐成熟，进一步加深了影像学与分子生物学的联系，推动了影像学与临床相结合，可为临床提供更多的信息，同时影像技术也将在基因突变领域发挥更大的作用。