非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识

　　非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞性肝癌(HCC)。

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　　NAFLD不仅与糖尿病紧密伴随，而且可以预测2型糖尿病和CVD的发生。NAFLD患者已成为2型糖尿病和心血管疾病(CVD)的高危人群，因此防治NAFLD有重要意义。本文主要接受NAFLD的治疗。

　　一、NAFLD的治疗

　　1. 生活方式治疗

　　对超重或肥胖(尤其是腹型肥胖)的NAFLD患者，应将以减轻体重为目的的生活方式治疗作为首选。应该鼓励和教育所有NAFLD患者控制饮食和加强运动，通过改变不良生活方式，减轻体重和改善胰岛素抵抗（IR）。

　　（1）运动建议

　　NAFLD患者进行中等程度运动锻炼。中等程度的运动能获得与高强度运动相同的降低肝脏脂肪含量的效果。推荐快步走运动方式，运动时间每周不少于150 min。研究表明，中等强度运动干预中止1年后仍能继续降低肝脏脂肪含量、腹型肥胖和血压。

　　（2）控制饮食

　　限制热卡饮食(建议25 kcal•kg-1•d-1)或将目前饮食减少500 kcal/d。减少含果糖食物和饮料摄入。目前尚不推荐生酮饮食用于NAFLD患者。

　　（3）减轻体重目标

　　对于超重和肥胖患者，最初6个月以内减轻目前体重的5%~10%。

　　2. 避免使用引起肝损伤或引起脂肪肝的药物。

　　避免使用或者慎用对肝脏具有潜在毒性作用的药物。这些药物包括：醋氨酚、氨碘酮、丙戊酸、三苯氧胺等。

　　3. 药物治疗

　　（1）保肝抗炎药物

　　对伴肝酶增高、代谢综合征(MS)、2型糖尿病合并NAFLD患者、肝活组织病理证实为NASH和病程呈慢性进展者，可合理选用多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素(宾)、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种药物作为辅助治疗。保肝抗炎药物的疗程有明显的个体差异，一般的原则是：连续3个月检测肝酶在正常范围后，再巩固治疗3~6个月，然后逐渐减量停药。

　　（2）胰岛素增敏剂类

　　鉴于IR在NAFLD发病机制中的重要作用，胰岛素增敏剂可能是治疗NAFLD最有前景的药物。目前已经陆续报道应用噻唑烷二酮 (TZDs)类药物治疗NAFLD的随机对照研究。吡格列酮可以降低肝脏脂肪含量和肝酶水平，改善糖脂代谢紊乱，改善NAFLD组织学特征、延缓肝纤维化进展。二甲双胍作为胰岛素增敏剂是2型糖尿病的基础用药，但是对NASH的组织学改变呈中性结果。

　　（3）其他降糖药物

　　胰升糖素样肽1(GLP-1) 受体激动剂可以改善NAFLD患者肝脏脂肪含量及炎症，但样本量太小，值得进一步研究。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂治疗NAFLD/NASH尚处于临床试验阶段。

　　（4）维生素E

　　维生素E（533 mg/d）可以降低NASH患者肝酶水平，改善肝脏组织学，使部分NASH得到缓解，被欧美和日本指南推荐用于不伴糖尿病的NASH患者。一项300 mg/d维生素E治疗NASH的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究正在我国进行。

　　（5）小檗碱（黄连素）

　　国内研究显示，对伴糖代谢异常的NAFLD患者，在生活方式干预的基础上，加用小檗碱可使患者肝脏脂肪含量比单纯生活方式干预组降低 52% (P=0.008)。同时，可降低患者的体重，改善血脂谱、增加胰岛素敏感性，并且具有良好的耐受性。目前，小檗碱治疗前后经病理评估NASH的随机双盲对照临床研究正在进行中（ClinicalTrials.gov ID: NCT03198572）。

　　（6）目前在研药物

　　胆汁酸FXR激动剂奥贝胆酸可以改善NASH患者肝脏纤维化程度，但其降低血高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平、升高血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平，以及长期用药的有效性和安全性有待进一步研究。目前正在进行2~3期临床研究的药物有：CCR2/CCR5途径双抑制剂Cenicriviroc，非胆汁酸FXR激动剂LJN-425、PPARα/δ双重激动剂Elafibranor以及益生菌制剂等。

　　二、随访、评估和长期管理

　　NAFLD一旦诊断，根据病情程度，制定相应的治疗方案实施之后应该进行定期评估。建议对无糖尿病病史的NAFLD患者进行2型糖尿病筛查，定期评估体重、腰围、体重指数、血糖、血脂、血压、肝功能，及肝脏超声检查；对合并糖尿病的NAFLD患者，除代谢及肝脏脂肪含量评估外，应同时评估糖尿病并发症、CVD风险以及肝脏炎症和纤维化程度。对于达到NAFLD肝活组织检查适应证的患者推荐进行肝活组织病理学检查，并与肝病、消化疾病、营养学、运动医学专业的医生共同讨论制订诊疗方案。建立多学科团队，实现对NAFLD患者的长期有效管理。