靶向干预m6A通路抑制癌细胞新策略被发现

　　近日，国际期刊美国《公共科学图书馆—生物学》（PLOS Biology）在线发表了最新研究成果。该成果揭示了RNA甲基化m6A阅读器YTHDF2在细胞周期中的作用，并阐明细胞周期通过影响YTHDF2蛋白稳定性形成前馈调控回路的分子机制，为通过靶向干预m6A通路抑制癌细胞增殖提供新的策略。

　　论文共同第一作者、中国农业科学院农业基因组研究所研究员费启立介绍，真核生物转录组RNA甲基化修饰m6A对基因的转录后水平调控起着重要的作用。YTH结构域蛋白家族能够特异识别转录组m6A修饰，并通过与其他蛋白相互作用调控RNA的稳定性、蛋白质翻译等重要生物学过程。其中，YTH家族成员YTHDF2已经被证明通过招募不同的RNA酶促进转录本的降解。之前一些研究暗示，m6A修饰可能参与细胞周期调控，但是其内在机制未被揭示。

　　该项研究发现，在细胞周期中，时期特异的转录本在动态变化的同时伴随着m6A修饰水平的变化，并且YTHDF2能够促进细胞周期特异的转录本的降解。此外，YTHDF2敲除细胞系显示出有丝分裂的推迟，暗示了其具有促进有丝分裂的作用。决定有丝分裂起始的关键激酶WEE1与CDK1通过磷酸化作用相互抑制活性，它们之间的平衡对细胞进入有丝分裂起到决定性的作用。研究发现，有丝分裂抑制因子WEE1转录本含有m6A修饰，YTHDF2能够在RNA水平促进WEE1的降解，从而抑制WEE1的蛋白过度积累，保持CDK1活性。

　　研究还发现了YTHDF2蛋白本身受到细胞周期的调控。当CDK1活性被小分子抑制剂抑制时，YTHDF2蛋白能够被快速降解。因此，CDK1-YTHDF2-WEE1三者组成了前馈回路，调控细胞进入有丝分裂的时机。通过一系列对多种小分子抑制剂和siRNA的筛选实验，研究者找到了调控YTHDF2蛋白降解的E3泛素化降解通路，发现CUL1/CUL4A、DDB1、SKP2等组成E3泛素连接酶复合体介导YTHDF2降解。