靶向肿瘤异质性，开启分层靶向治疗新篇章

　　众所周知癌症并非静态的、整体性的疾病，随着研究的深入，癌症异质性逐渐被发觉，人们逐渐认识到每个癌症患者可能有不同的起源，即便是同种类型的肿瘤患者也是如此；同时研究还发现肿瘤异质性对肿瘤的治疗效果有很大的影响。

　　肿瘤学的未来：靶向肿瘤异质性

　　去年的几项研究阐明了肿瘤的异质性，反映了同种肿瘤的不同发展形式。英国癌症研究中心Charles Swanton等发表了两份meta-分析描述了流行于广大癌症患者的亚群基因突变，基于观察到的异质性，作者认为未来“需要依据肿瘤细胞比例的分层靶向治疗”。

　　单细胞基因组分析证实了肿瘤异质性的复杂性，不过在近几年单细胞基因组分析取得了很大的进步。2014年曾有科学家总结了该技术的进步并作出了预言：在不久的将来，单细胞测序将被应用于临床的早期发现、预测、诊断与治疗，进而减少人类癌症的发病率。

　　最近西雅图的Fred Hutchinson癌症研究中心利用单细胞基因分型来证明急性髓性白血病中亚细胞的独立发展导致癌症复发。Memorial Sloan-Kettering癌症研究中心的研究人员Howard Scher曾报道在接受治疗之前耐药性、肿瘤亚克隆在患者中出现的概率比较小，循环肿瘤细胞（CTC）亚群的多样性在患者接受治疗后增加。

　　在近日举行的ASCO泌尿生殖道肿瘤研讨会上，Scher再次展示数据表明异质性本身就是预测晚期前列腺癌的生物标志物，低程度CTC异质性与患者的生存率相关，而CTC多样性大则表示对患者抗雄激素的治疗抵抗力强。此外还有一个新发现，CTC的罕见亚型预示着抗雄激素和紫杉醇化疗的失败。因而研究人员认为在开始治疗之前确定这些类型的生物标志物是有必要的。

　　尽管2014年全球在肿瘤药物领域支出达1000亿美元，但在没有理解癌症异质性驱动力的情况下，治疗方案只受益于少部分患者将不足为奇。然而，我们并不需要飞跃的想象力来理解为何肿瘤的II期与III期试验失败率如此高以及为何具有针对性的高度创新治疗方法的生存受益没有期望那么高。

　　在了解患者的疾病类型之前，无论我们有多么强大的药物，也无法将其发挥最大的功效。那么想要发挥肿瘤药物的最大功效，我们必须做以下三个改变：

　　改变一：改变癌症诊断管理模式，制定疾病细胞驱动报告

　　问题的根源不在肿瘤学家，而在于他们可用的诊断工具。手术活检的局限性是众所周知的，尤其是在治疗过程中不能反映肿瘤样本的变化过程，并可能丢失肿瘤亚群的信息，并发症在疾病转移中呈指数增加。引进的基于CTC的液态活检提供了必要的解决方案，但研究人员通过特征统计发现只有少数的CTC类型具有临床效应；基于游离DNA（cfDNA）的液态活检提供了更为敏感的检测技术，但仍无法确定细胞的起源或突变的“叠加”组合。

　　新的诊断方式（基于上皮蛋白表达的cfDNA或CTC）将癌症分析为一种均一的疾病，这种观点实际上排除了癌症的实际发展过程，阻碍了对转移性肿瘤细胞亚群的检测，这些细胞亚群或是肿瘤细胞耐药性的启动器，又有可能是成堆的可操作的突变，这些都需要仔细的分类治疗。

　　因此最有用的癌症诊断管理必须是通过对药物敏感（或抵抗）的克隆检测来制定疾病细胞驱动报告。由于CTC是疾病的重要转移方式并反映肿瘤的异质性，未来的诊断必须能够检测到所有物种的CTC。基于目前CTC的全方位检测，每个CTC可通过多个蛋白质组和基因组生物标志物来鉴别。然而，这种测试必须考虑临床基础设施和成本费用的承受能力，在此基础上临床医生才能解释患者疾病中亚克隆的频率与分布状况，并给予特定的疗法方案。

　　改变二：基于CTCs亚细胞群的理性监控

　　基于CTCs亚细胞群的疾病监测将肿瘤治疗方法从被动变为主动。卫生保健系统必须为种群亚细胞及个性化组合疗法的大数据挑战做好准备，提供信息来支持肿瘤学家的分析工作并积极分享推动医疗发展的个人成果。

　　改变三：药物开发和监管部门的批准

　　同样复杂的是临床试验如何结构化与药物如何被批准。如今我们渐渐明白患者临床试验的成功不仅在于药物可针对未定义的肿瘤细胞，更重要的是梳理细胞的多样性以检查导致患者抵抗药物的克隆。对患者的病情有广泛的认识有助于正确招募志愿者来进行正确的试验，从而得出更有意义的结论；精准招募为药物研发创造了新机会，还可降低研发成本。

　　了解肿瘤异质性也可改变药物审批的监管途径，药物审批迹象将不再依赖于肿瘤的发展阶段或起源，而是肿瘤的发展机制和亚群的影响，批准和偿还体制将不再是很大程度上建立于生存率的统计，而是基于候选药物应对特定的共同表型的细胞群和基因驱动的能力。

　　结语

　　我们如何对待癌症、诊断癌症和开发抗癌疗法，到目前我们都依赖于一个简化的方法将疾病的治疗当做一个整体。在新的一年里，让我们将肿瘤学的目光放在肿瘤异质性上，开启肿瘤治疗的新旅程。