顺铂神经毒性机制解密——由RIP3介导的坏死性凋亡所致

　　癌症在全球的发病率日益升高，化疗在恶性肿瘤治疗中不可或缺，顺铂又名顺氯氨铂，为目前常用的金属铂络合物，抗癌谱广，临床主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、睾丸癌及膀胱、食管、肺等部位的上皮细胞癌，是当前相当有效的化疗药物之一，对肿瘤的放疗亦有增敏作用。

　　然而，在使用顺铂治疗的同时，也不可忽视顺铂具有一些副作用，如恶性呕吐，肾毒性、神经毒性和耳毒性。顺铂可以导致听力问题，例如顺铂在儿童高危神经母细胞瘤(NB)临床化疗使用中，一项研究显示67例高危神经母细胞瘤患儿，听力损伤率16.41%显着高于治疗前，顺铂可造成轻中度听力损伤。大约有 60％-80％的患者在应用顺铂进行化疗时出现听阈提高，大约15％的患者出现严重的听力障碍，而且这种听力损伤往往是双侧进行性、不可逆性的，听力损失常发生在 4000 -8000 Hz的高频区，并逐渐向中、低频区听力累及，且接受化疗次数越多听力损伤越严重，因此顺铂的耳毒性是影响患者抗癌治疗乃至停药的重要原因。

　　细胞死亡包括凋亡、坏死和坏死性凋亡。细胞凋亡是多种生理病理因子参与的由凋亡相关基因启动的细胞凋亡过程，许多炎症介质和细胞因子均影响细胞凋亡过程。坏死是被动的过程，而坏死性凋亡是一种新的细胞死亡方式。近日发表于cells杂志的一项研究显示顺铂的神经毒性是由RIP3介导的凋亡性坏死所致。

　　既往人们虽然认识到顺铂对听力的影响，但是具体机制始终不清楚。实验使用8周大的SD大鼠，通过腹腔内注射顺铂 （16 mg/kg）每天，之后进行ABR测定，HE染色，免疫组化和免疫印迹法等检测，在HEI-OC1细胞系使用坏死性凋亡抑制剂necrostatin 1 (Nec-1) 和 凋亡抑制剂Z-VAD。HE染色显示螺旋神经节的凋亡性坏死增加。免疫组化和免疫印迹显示顺铂治疗后螺旋神经节内的RIP3 蛋白水平增加。加入RIP1选择性抑制剂Nec-1后明显抑制了顺铂引起的细胞死亡，而加入 Z-VAD却不能改变顺铂引起的细胞死亡。研究结果表明RIP3介导的坏死性凋亡对于顺铂导致的细胞死亡至关重要。内耳的耳蜗区和螺旋神经节容易受到坏死性凋亡的影响。既往也有许多报道证实活性氧与毛细胞凋亡之间关系密切，但确切机制不详，坏死性凋亡与活性氧是否相关仍然是未知的。

　　顺铂导致内耳毒性的机制目前尚未完全阐明，其对耳蜗形态的影响主要表现在Corti器的外毛细胞、血管纹和螺旋神经节三方面，这严重影响了许多肿瘤病人康复后的生存质量。顺铂导致内耳毒性的机制目前尚未完全阐明，只有不断挖掘其内在机制，才能找出有效的治疗方法，为化疗病人使用顺铂减轻副作用的发生，改善生活质量。