颠覆认知！脑膜淋巴系统发育的大脑调控机制首次发现

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究员杜久林、副研究员李佳课题组，联合上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师尚寒冰课题组，首次发现脑膜淋巴系统发育的大脑调控机制，突破了传统脑膜淋巴发育的理论框架，发现了“神经-胶质-成纤维细胞-淋巴”动态调控轴，为神经-免疫系统互作研究领域提供了新认知。4月30日，相关研究发表于《细胞》。

1787年，意大利解剖学家保罗·马斯卡尼（Paolo Mascagni）首次描述了人脑膜淋巴系统。但直到2015年，芬兰赫尔辛基大学与美国华盛顿大学的两个团队分别“重发现”，才系统研究了脑膜淋巴系统的结构与相关功能。此后近十年的研究表明，脑膜淋巴系统是大脑的“排污网络”，通过清除代谢废物、运输免疫细胞等方式维持大脑内稳态，但其发育调控机制仍待解答。

研究团队利用脊椎动物斑马鱼在体长时间成像的优势，结合多种实验方法，发现上调大脑神经活动可显著增强位于软脑膜的脑膜淋巴内皮细胞（muLEC）的发育，抑制神经活动则导致muLEC发育受损。

血管内皮生长因子C（Vascular endothelial growth factor C，Vegfc）是淋巴系统发育所必须的因子。以此为线索，研究团队鉴定得到了特异性表达Vegfc的胶质细胞亚群slc6a11b+radial astrocyte（RAs）。这些细胞延伸出纤维直达脑膜表面，是脑内Vegfc的主要来源。这些细胞的缺失会导致muLEC无法正常发育，而上调其Vegfc信号则显著增强muLEC发育。同时，slc6a11b+ RAs的活动及其Vegfc的表达水平均受到神经活动的调节。

研究团队进一步发现，slc6a11b+RAs分泌的Vegfc前体（pro-Vegfc）转化为成熟形式的Vegfc（mVegfc），需要位于脑膜的成纤维细胞分泌的胶原蛋白和钙结合表皮生长因子结构域1（Collagen and calcium-binding EGF domain-containing protein 1，CCBE1）协同作用。这种跨组织间的协作能够将mVegfc精确限制在脑膜上，进而确保muLEC仅分布于脑表面而不会侵入脑实质。

研究团队表示，大脑不仅是神经信息处理中心，也是自身微环境的“协调者”。该研究揭示了一条全新的“神经-胶质-成纤维细胞-淋巴”调控轴，解释了大脑根据功能需求动态调节其淋巴网络构建的机制，为研究脑-免疫互作提供了新框架；也诠释了脑膜淋巴系统只定位于脑膜而不侵入脑实质的原因所在。未来，干预这一调控网络可为了解脑膜淋巴系统在神经退行性疾病等中的作用提供新视角，并为研发潜在的干预手段提供新途径。