首个免疫细胞图谱，揭示人类肺部发展中免疫细胞的秘密作用

国际研究团队将先进的单细胞技术与肺部器官样体研究相结合，以绘制人类早期肺部免疫细胞的发展过程。他们的研究结果概述了这些细胞在人类肺部组织的发育过程中如何起到积极而密切的指导作用，揭示了免疫系统和呼吸系统之间在发育早期就存在的协调作用，比以前认为的早得多。

这项研究创建了发展中肺部免疫细胞的首个免疫细胞图谱。它是国际人体细胞图谱计划的一部分，该计划正在绘制人体内的每一种细胞类型，以改变我们对健康、感染和疾病的理解。研究团队表示，这些新发现彻底改变了我们对早期肺部发育和免疫细胞在免疫之外的作用的理解。研究结果还为我们对呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺疾病（COPD））的理解和潜在治疗提供了新见解，并将有助于阐明儿童肺部疾病背后的机制。这些发现还引发了有关免疫细胞在人体其他器官发育中的潜在作用的更多问题。

位于威尔科姆·桑格研究所的Kerstin Meyer博士评论道：“免疫细胞的积极参与扩大了我们对了解和应对肺部发育障碍的可能性。这一机制非常令人兴奋的地方在于，它很可能也适用于其他器官系统。” Meyer是该团队发表在《科学免疫学》上的论文的共同高级作者，题为“早期人类肺部免疫细胞发育及其在上皮细胞命运中的作用”。

免疫细胞占据了气道和成熟肺部的大部分比例，这些肺部具有重要的气体交换和屏障功能，提供对呼吸道感染的保护。“成年人的肺部约由20%的免疫细胞组成，”研究团队写道，“已知它们在正常肺部稳态和发病过程中都起着至关重要的作用，这表明在发育过程中也可能具有类似的功能。”

最近的发现证实，免疫细胞在受孕后约五周即可在人类肺部发现。然而，与研究结构或上皮细胞类型的研究相比，对发育中器官中免疫细胞的确切作用尚未被探索。该团队继续说道：“人类肺部发育的研究主要集中在上皮和间质细胞类型及其功能上，但对发育中肺部免疫细胞的了解要少得多，尽管在出生后，气道是黏膜免疫的主要场所。”

为了探究免疫系统是否可能影响肺部的生长，该团队研究了从发育5到22周的早期人类肺部的免疫细胞。他们使用了各种技术，包括单细胞测序，以查看免疫细胞是否能够影响肺部细胞的发展。“为了探究免疫系统的建立以及其在引导肺部发育中的可能作用，我们使用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、CITE-seq（通过测序的转录组和表位的细胞标记）、B细胞受体（BCR）和T细胞受体（TCR）测序、免疫组织化学（IHC）和流式细胞术等多种技术，分析了发育5到22周的早期人类肺部中存在的免疫细胞。” 研究人员将他们的遗传和分子技术与源自人类胚胎肺的三维肺上皮器官样培养研究相结合。

研究人员检测到了先天免疫细胞的浸润，随后是适应性免疫细胞。先天免疫细胞包括先天淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、髓样细胞和祖细胞。至于适应性免疫细胞，除了T细胞外，还检测到了发育中和成熟的B细胞系列细胞。研究团队指出：“我们的数据表明，胎儿肺部微环境支持B淋巴细胞分化的全谱。” 研究还确定了肺部发育的关键调节因子，包括促进肺干细胞分化为特化的成熟细胞类型的细胞因子信号分子IL-1β和IL-13，从而促进肺干细胞分化为特化的成熟细胞类型。

研究发现，由免疫细胞产生的IL-1β直接诱导气道上皮祖细胞分化为成熟的肺部上皮细胞，通过降低SOX9表达和增殖，促使肺上皮祖细胞停止自我更新。“...我们证明IL-1β降低SOX9的表达和增殖，导致气道分化，”他们写道。“我们发现IL-1β驱使上皮祖细胞退出自我更新并在体内分化为基底细胞，这表明免疫细胞可能指导人类肺部上皮发育。”

这些研究结果从根本上改变了了解对胎儿肺部成熟至关重要的免疫和上皮细胞相互作用的认识。它们还暗示早期免疫紊乱可能表现为儿科肺部疾病。呼吸疾病几乎占全球五岁以下儿童死亡人数的20%。

对早期肺部形成机制的这些新见解还将有助于开发新的治疗方法，用于再生受损的肺部组织并恢复肺功能。在他们的报告中，作者建议，尽管他们的功能分析集中在细胞因子在早期上皮细胞发展中的作用，但他们的研究“......描绘了一个复杂且高度动态的肺免疫区，为科学界提供了一个重要资源，可用于基于未来的功能研究，以研究免疫区与内皮、上皮和间质细胞的相互作用。”

共同高级研究作者Marko Nikolić博士，在伦敦大学学院医学部担任荣誉呼吸医学顾问，表示：“我们现在知道，免疫与上皮细胞之间的相互作用是早期肺部发展的特征。这种健康肺部发展的基础将帮助我们了解当肺部发育过程受到干扰时会发生什么，例如早产，可能导致呼吸功能不全。”

威尔科姆·桑格研究所的共同高级研究作者和人体细胞图谱的创始人之一Sarah Teichmann博士补充道：“如果我们要全面了解疾病的根本原因，我们需要全面了解人体各阶段的细胞。这项对全面人体细胞图谱的重要贡献将成为研究肺部疾病的宝贵参考资料。”