首席科学家赵世民谈代谢物的生物调控功能

　　编者按：生命的调控是在不同水平上进行的，包括基因水平、转录水平、蛋白质水平和代谢水平，这也是多组学研究的意义所在。为；此，围绕代谢与疾病，蛋白质翻译后修饰与蛋白组学等研究工作，生物谷专访了复旦大学生命科学院教授，国家蛋白质重大研究计划首席科学家赵世民。

　　生物谷：非常感谢您能参加生物谷在4月份主办的2017多组学与临床转化前沿论坛。您作为国家蛋白质重大研究计划首席科学家，在代谢相关蛋白质翻译后修饰检测方法、新代谢相关蛋白质翻译后修饰的发现及相关调控酶的发现等方面取得了原创性的突破。请您介绍一下这方面所获得的科研成果以及与人类疾病的关系。

　　回答：生物是由简单的分子通过精密组装形成的复杂整体。要了解生命的奥秘，我们不但需要知道比如DNA片段、各种RNA、蛋白质和代谢物这些单个分子的生物化学特性，更需要知道他们之间的相互联系，以及在外界环境改变的时候各种分子之间的互动关系。蛋白质是执行生物功能的基础分子，它们的功能受到细胞内外环境变化的调控。以代谢酶为例，它们的活性受到细胞能量水平、细胞代谢物水平以及细胞生存环境等诸多环境因素的调控。我们发现这些环境因素通过不同的蛋白质翻译后修饰来“告诉”代谢酶应该如何改变其酶活。比如，当细胞代谢物水平高的时候，乙酰基转移酶将代谢物乙酰辅酶A修饰到代谢酶上，调节代谢酶的活性；而当细胞的能量水平低的时候，去乙酰化酶感知到细胞里面NAD+水平相对较高，它们就会把代谢酶上修饰的乙酰基给去掉，向增加能量产出的方向调控代谢酶活性。如果代谢酶的活性调控失效了，或者偏向一个方向，生物的生存就会受到威胁，对人类来说，就是生病了。而各种组学研究的重要性就在于它们可以告诉我们生物体内哪些平衡被打破了。因此，应用多组学开展研究日益成为生物医学研究的主流。

　　生物谷：您在国际上率先提出了代谢物参与细胞信号通路调控的概念，发现代谢酶突变致肿瘤的机理，请问代谢物是如何诱导细胞恶性转化的呢？

　　回答：生物体内的分子可以分成具有催化活性的分子和不具催化活性的分子两大类。蛋白质和RNA是具有催化活性的分子，因此长期受到关注和大量研究。相反，在很长时间内，代谢物被认为是不具催化活性的，它们仅仅是为提供细胞能量来源和大分子合成材料而存在，所以，代谢物的生物调控功能研究较少。但是，人类至今未能攻克的复杂疾病，包括糖尿病、癌症、心脑血管疾病等都无一例外都与代谢物失调相关。我们因此猜想代谢物具有细胞信号调控功能。这个猜想被我们在癌症研究中获得了证实。一般说来，癌症的发生需要多条癌症信号通路的同时突变才能发生。而人们发现，像2-羟基戊酸（2-HG）这样的单个促肿瘤代谢物的累积就可以导致癌症生成。我们发现，2-HG实际上是可以通过不同的方式改变多条癌症信号通路的。所以，2-HG累积就可以起到多条癌症信号通路的同时突变的效果，导致癌症的发生。因此，代谢物参与细胞信号通路调控概念的提出具有重要的意义，它赋予没有催化活性的代谢物重要的“生物活性”，也为复杂疾病的病因研究开启了新的方向。

　　生物谷：近年来随着新技术的不断涌现，加快了多组学研究向定量化，高通量的发展。特别是在单细胞层次研究基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，已成为人们发现生命化学物质基础和深入了解其分子机制的新方向，请问您认为哪些技术促进了多组学的发展， 多组学未来的发展方向是什么，在临床上的应用有哪些？

　　回答：对于基因组学和转录组学，测序技术的迅猛发展无疑是其动力。全基因组测序已经由30年前的浩大国家工程变成人人可消费的基础技术。蛋白质组学和代谢组学的飞跃式进步无疑有赖于将质谱检测技术应用到生物医学领域，诺尔奖也因此授予了将质谱技术用于蛋白质检测的科学家。多组学的大量应用已经为生物医学研究带来巨大变化，它们的应用已经可以使科学家将以前很难联系起来的两个或多个生物（疾病）事件密切的关联起来，也为疾病诊断、干预新手段的开发提供了前所未有的机遇。多组学技术正在快速向临床推进，无论是在疾病诊断还是在复杂疾病的精准治疗，多组学都将是未来医学诊疗的重要组成部分。

　　赵世民，科技部“创新人才推进计划”重点领域创新团队负责人；教育部“长江学者奖励计划”特聘教授；国家重大科学研究计划（蛋白质）首席科学家；国家“生物治疗”协同创新中心前沿平台主任；2000年获美国Purdue大学博士。

　　2006年全职回国任职复旦大学，从事代谢失调与人类疾病关系基础研究。近年来在国际上开创性的发现了代谢酶的乙酰化调控机制，开辟代谢调控研究新领域，被美国冷泉港会议认为是“2010年国际生物学领域最有意义的两项发现之一”；在国际上率先提出代谢物参与细胞信号通路调控的概念，发现代谢酶突变致肿瘤机理，成果收入国际权威肿瘤生物学教科书（The Biology of Cancer，by R. Weinberg）。回国工作后以复旦为第一作者或通讯作者在包括Science（3篇）、Cell、Cancer Cell、Molecular Cell（2篇）、Cell Metabolism等国际顶级期刊在内的期刊发表SCI论文二十多篇。成果近20次被Science、Nature、Cell、Molecular Cell、Cancer Discovery及Nature China（5次）等期刊专文介绍或评述。有4篇研究论文5年单篇他引超过500次，是国际近年热点引用论文。近5年发表的论文总引用超过2500次，使我国代谢调控研究跻身国际前列。

　　获奖情况 (Awards)

　　2012教育部自然科学一等奖（第一完成人）

　　2010年中国高校十大科技进展

　　2010年中国科学十大进展

　　谈家祯生命科学创新奖

　　明治乳业生命科学研究杰出奖等。