马丽《自然》文章发现miRNA的原罪

来自麻省9月26日的消息，麻省理工Whitehead生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research)，纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan - Kettering Cancer Center）的研究人员发现microRNA能引起肿瘤扩散，这种小分子可以调节蛋白的表达，从生物发育到衰老过程中都扮演着重要的角色，现在研究人员又发现miRNAs促进实体肿瘤转移，侵染其它组织，这一令人惊讶的发现帮助科学家们进一步了解了miRNAs，也可能为癌症治疗提供了新的靶标。这一研究成果公布在《Nature》网络版上。

文章的第一作者是马丽（Li Ma，音译）博士，通讯作者是Whitehead生物医学研究所的Robert A. Weinberg教授，前者在后者实验室进行博士后研究。

原文检索：
Nature advance online publication 26 September 2007 |
doi:10.1038/nature06174; Received 29 June 2007; Accepted 16 August 2007;
Tumour invasion and metastasis initiated by microRNA-10b in breast cancer
【Abstract】

微小RNA (microRNA，简称miRNA)是生物体内源长度约为20－23个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。到目前为止，已报道有几千种miRNA存在于动物、植物、真菌等多细胞真核生物中，进化上高度保守。在植物和动物中，miRNA虽然都是通过与其靶基因的相互作用来调节基因表达，进而调控生物体的生长发育，但miRNA执行这种调控作用的机理却不尽相同。

1993年，首次在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)中发现microRNAs，现已证实，miRNA 广泛存在于真核生物细胞内，是最大的基因家族之一，大约占到整个基因组的1%，在精细调控基因表达及生物生长发育过程方面发挥着重要作用。任何miRNAs的失调都会导致细胞调控事件的剧变。最近研究表明，miRNA在生物体内的多样化调控途径中扮演着关键性角色，包括控制发育进程、细胞分化、细胞凋亡、细胞分裂以及器官的发育。miRNA与其靶分子组成了一个复杂的调控网络，如某一特定的miRNA 可以与多个mRNA 分子结合而发挥调控功能，反之，不同的miRNA 分子也可以结合在同一mRNA 分子上，协同调控此mRNA 分子的表达。

Robert A. Weinberg实验室多年以来一直致力于癌症与异常microRNA水平之间的关系，他们发现一些miRNAs会引起正常细胞快速分裂，形成肿瘤，但是并没有证实过miRNAs确实能引起癌症细胞转移。

在这项研究中，研究人员对microRNA在乳腺癌细胞扩散和转移过程中所起到的作用进行了追踪研究。首先他们检测了肿瘤和正常组织中不同表达水平的29种miRNAs，研究在两组癌症细胞——转移性和非转移性的癌症细胞种这些miRNAs的表达。结果发现转移癌症细胞（包括直接从病患上获得的样品）中，有一种miRNA表达水平高很多，这种miRNA就是microRNA-10b。

(CHRIS BJORNBERG / SCIENCE PHOTO LIBRARY )

接着研究人员在非转移人类乳腺癌细胞上插入microRNA-10b基因额外的拷贝，将其注射入小鼠乳腺脂肪垫（mammary fat pad）区域，这些组织很快增生出了乳腺癌细胞。

Weinberg表示，“Li发现了一种特殊的miRNA，这种miRNA能引起癌症细胞复杂的行为变化，10年之前还没有人认为miRNAs与任何生物学过程有关。”

那么是什么引起这种变化呢？

miRNAs通常通过结合绑定到能翻译成蛋白的mRNAs上来扰乱蛋白表达，Ma等人利用一种来自Whitehead实验室成员David Bartel的程序搜索microRNA-10b的靶标，结果发现了几个候选成员，其中包括一种称为HoxD10基因的mRNA。

Hox蛋白一般在生物发育过程中调控许多基因，一些Hox蛋白也在癌症细胞中扮演重要的角色，比如说HoxD10能阻止癌症细胞移动所需的基因的表达，尤其针对一个迁移的过程，HoxD10就像是一个“刹闸”。

这一“刹闸”是否与迁移过程存在关联性呢？为了验证这一观点，Ma等人增加了microRNA-10b的表达水平，癌症细胞中HoxD10的水平也增加了，细胞新获得的转移和侵染的能力又消失了。

Ma解释道，“我能完全逆转microRNA-10b的作用，这说明HoxD10是一个功能性靶标”，Weinberg也表示，“在正常的发育过程中，这种miRNA也许能帮助细胞从胚胎的一侧移动到另一侧，这一原初的功能也同样在癌细胞中起作用。”