人类基因组的军备竞赛不断自我进化

　　北京时间9月30日消息，科学日报报道，近日美国加州大学圣克鲁斯分校的科学家们进行的最新发现表明，灵长类动物的基因组内竞争元素的进化军备竞赛驱动了复杂调控网络的进化，这一网络协调了人类内每个细胞的基因活动。

　　人类基因组的军备竞赛

　　这场军备竞赛是在名为逆转录转座子(retrotransposons)，也就是“跳跃的基因”的移动DNA序列和那些进化得想要控制这些它们的基因之间进行的。美国加州大学圣克鲁斯分校的研究人员首次在人体内鉴别了导致阻遏蛋白关闭特定跳跃基因的基因。研究人员还追踪了灵长类动物血系里的阻遏基因的进化。

　　被发表在9月28日的期刊《自然》上的这些发现表明，在进化时间范围内灵长类基因组经历了反复的变化，跳跃基因的变异使得它们能够躲避阻遏基因的控制，从而驱动新阻遏基因的进化，周而复始。此外，他们的发现还表明，最初用于关闭跳跃基因的阻遏基因在不断进化的过程中，在基因组里开始逐渐发挥其它调节性作用。

　　“本质上来说，我们与青蛙有20000个相同的蛋白质编码基因，然而我们的基因组要复杂的多，具有多层基因调控。这项研究帮助揭示了这是如何产生的。”带领这项研究的美国加州大学圣克鲁兹分校基因组学研究所的研究助理索菲·萨拉马(Sofie Salama) 这样说道。

　　逆转录转座子被认为是感染早期动物并在人类进化之前将自身基因植入染色体的古代病毒的残余物。现在它们只能够在基因组内自我复制。因一个基因插入基因组的位置不同，跳跃基因事件可能会扰乱正常的基因并导致疾病。一般来说，产生的事件是中性的，仅仅是增加基因组的整体大小。这种效应在非常罕见的情况下可能是有益的，因为增加的DNA本身可以作为增强基因表达的新的调控元素的来源。然而，这类突变更可能是有害的，这意味着自然选择支持阻止跳跃事件的机制的进化。

　　科学家预估计跳跃基因或者“逆转录元素”解释了至少50%的人类基因，而目前为止逆转录转座子是最普遍的基因类型。“在灵长类动物进化过程中，发生过好几波逆转录转座子活动，一个逆转录元素将变得可以在基因组立表达和自我复制，直到这一过程被阻止，” 萨拉马说道。“我们发现了基因组可以关闭这些移动DNA元素的一个主要机制。”

　　最新研究发现的阻遏蛋白属于名为KRAB型锌指蛋白(KRAB-ZFPs)的较大蛋白质家族。“这些是可以阻遏基因活动的结合DNA的蛋白质，它们组成了哺乳动物体内最大的调控基因的蛋白质家族。人类基因组大约有400多个KRAB型锌指蛋白基因，其中大约有170多个出现在灵长类动物与其它哺乳动物分离之后。”

　　据萨拉马表示，她的研究小组的发现支持了阻遏基因家族的扩张发生在逆转录转座子活动的数次浪潮中的观点。由于跳跃基因的阻遏效应也会影响染色体上靠近它的基因，因此研究人员怀疑这些阻遏基因可能已经被指派了其它基因调控功能，这些其它功能在阻遏基因最初关闭的跳跃基因退化后——主要是因为随机变异的积累——仍然持续存在并进化。

　　这种类型的阻遏蛋白的工作方式，也即部分与特定DNA序列相结合而另一部分与其它蛋白相结合，形成了一个复杂蛋白质整体，从而创造了基因组里一整片阻遏区域。这会影响附近的基因，所以就会产生潜在的可供进一步进化的新调控层。

　　科学家们对KRAB型锌指蛋白进行了大量密切的研究，试图理解它在基因组里的众多调控功能。KRAB型锌指蛋白涉及跳跃基因的阻遏的观点并非新颖——其它研究人员进行的先前研究已经显示这类蛋白抑制了老鼠胚胎干细胞里的跳跃基因。但在此之前尚未有科学家证实相同的过程也会发生在人体细胞内。

　　加州大学圣克鲁斯分校的科学家小组发明了一种新颖的试验方法，以测试一个特定的KRAB型锌指蛋白是否会阻遏特定的跳跃基因。研究第一作者博士后研究员弗兰克·雅各布（Frank Jacobs）和研究生大卫·格林伯格（David Greenberg）提出了测试非灵长类动物细胞里的灵长类动物逆转录转座子的方法，这主要是利用包含单个人体染色体的老鼠胚胎干细胞来实现。在老鼠细胞环境里，在灵长类动物细胞里被阻遏的跳跃基因变得活跃。然后格林伯格发明新的试验方法，以测试在老鼠细胞环境里单个KRAB型锌指蛋白关闭一个灵长类动物跳跃基因的能力。

　　“我们在老鼠细胞内进行测试是因为它们缺少所有灵长类动物KRAB型锌指蛋白，因此当你将灵长类动物逆转录转座子放进老鼠细胞里，它们立即变得活跃起来。” 萨拉马说道。结果显示两个名为ZNF91 和ZNF93的人体蛋白会结合并抑制两个主要的逆转录转座子类型（名为SVA和L1PA），这两种转座子在灵长类动物细胞里是活跃的。助理研究科学家本尼迪克特·佩特（Benedict Paten）指导研究生颜阮（Ngan Nguyen）对灵长类基因组进行了细致分析，包括古代基因组的重建，结果显示800至1200万年前ZNF91经历了结构改变从而导致它可以抑制SVA元素。

　　对ZNF93进行的实验提供了跳跃基因和阻遏蛋白之间军备竞赛的令人震惊的图解说明。研究人员发现，虽然ZNF93可以关闭多个L1PA逆转录转座子，但一个近期进化的L1PA血系的一个子集丢失了一小段包含ZNF93结合部位的DNA片段。没有这个结合部位，这些跳跃基因可以躲避ZNF93的阻遏。有趣的是，当研究人员将这些缺失的序列放回这些基因里并放在一个没有ZNF93的老鼠细胞内，他们发现这些基因更能跳跃。因此，即使这些序列帮助了基因的跳跃活动，它的丢失为灵长类动物跳跃基因提供了优势，使得它们能够躲避ZNF93的阻遏。

　　“这相当于某种分子进化上的锦上添花，因为它显示了这是一场无休止的竞争。” 萨拉马说道。“KRAB型锌指蛋白是一种罕见的蛋白，它能够在哺乳动物基因组里迅速扩张和进化，这也说得通，因为可转录元素本身也在持续的进化以躲避阻遏。”

　　本文的联系作者、加州大学圣克鲁斯分校基因组学研究所主任、生物分子工程学教授大卫·豪斯勒(David Haussler)表示，这项研究涉及他们组萨拉马带领的“操作教学实验室(Wet Lab)”和佩特带领的“理化模拟实验室内（Dry Lab）”之间的密切合作，后者主要是利用基因组生物信息学的计算工具重建灵长类动物基因组的进化历史。霍华德休斯医学研究所的调查员豪斯勒利用自己的计算机科学背景在基因组学上开展先驱工作，他表示他创立操作教学实验室就是为了促进这类合作。

　　“这两部分是这项研究不可或缺的一部分，两者之间有很多互动和交流。这项研究展示了计算性方法和实验性方法的结合对于基本的科学问题是多么重要，例如我们为何以及如何持续的进化得更加复杂。” 豪斯勒说道。