肉毒杆菌应用分析

　　1 肉毒杆菌毒素的毒理与作用

　　肉毒杆菌（Clostridium botulinum）是厌氧性梭状芽孢杆菌的一种，因其可在繁殖过程中产生神经毒素蛋白——肉毒杆菌毒素（Botulinum Toxin）（亦称为肉毒毒素或肉毒杆菌素），而成为致死性最高的病原体之一。在从溶胞的肉毒杆菌培养物中释放时，肉毒杆菌毒素通常与其它细菌蛋白质结合，形成毒素复合物，阻止乙酰胆碱的释放，从而使兴奋性神经递质——乙酰胆碱无法与突触膜上的受体结合，从而影响神经冲动的传递，导致肌肉的松弛性麻痹，产生毒性。

　　也正是这一机制，使得20世纪50年代末科学家发现将肉毒杆菌毒素作为潜在药物加以研究。20世纪60年代后期，美国眼科医生利用猴子的试验证明，A型肉毒杆菌毒素有助于斜视的矫正，而其在斜视病人中的应用研究也在之后展开。1989年12月，美国食品与药品管理局（FDA）正式批准A型肉毒杆菌毒素制剂为新药，用于治疗12岁以上的由肌肉张力障碍引起的斜视、眼睑痉挛等疾病，而肉毒杆菌毒素也因此成为世界上第一个被批准作为药物治疗的微生物毒素。此后，英国等也批准了肉毒杆菌毒素的治疗应用。而肉毒杆菌毒素在肌肉运动障碍疾病的适应症也从斜视、眼睑痉挛等扩展至面肌痉挛、痉挛型斜颈、美格氏综合症综合症、偏侧咬肌痉挛、美格氏综合症、书写痉挛、偏头痛、肌肉来源的疼痛、糖尿病、多汗症（或过量出汗）、唾液分泌过多等，尤其是在除皱美容领域得到了广泛应用。经过20余年的临床实践，极微小剂量（治疗剂量为纳克级）的肉毒杆菌毒素制剂的治疗安全、有效、简便易行。

　　2 癌症化疗后的应用

　　肉毒杆菌可以通过消除与癌症干细胞相关联的神经所发送出的一些信号，抑制癌症生长，是对肉毒杆菌毒素的老作用机制探索的深化和新作用机制研究的一个典型。

　　在此之后，介于肉毒杆菌毒素对神经冲动的传递的影响，已有研究者将其用于预防或治疗化疗后疼痛——这仍然是目前难以缓解或治愈的症状。目前，世界卫生组织（WHO）推荐镇痛药物的三种处方，其中非阿片样镇痛药用于轻度至中度疼痛，弱的阿片类镇痛药与非阿片样物质的联合用药则用于中度至强度疼痛，而强的阿片类镇痛药则用于强度（或非常强）的疼痛。但是，这些用药通常剂量高、频繁，从而产生耐药性，因而其效果仍然无法令人满意。为此，以益普生制药为代表的研究机构，曾研究肉毒杆菌毒素在化疗引起的疼痛中的镇痛作用，并为此申请了ZL。

　　3 肿瘤预防中的潜在应用

　　包括益普生制药在内的肉毒毒素的开发商，也曾探讨肉毒杆菌毒素在肿瘤治疗和预防中的应用。例如，肉毒毒素制造商Allergan公司在其ZL中就曾经作这样的推断：增生和/或囊性组织等具有发展成为癌组织的风险，通过向这些组织进行局部的肉毒杆菌毒素给药，减轻或阻止肿瘤发育之前的结节性增生或扩散性增生。

　　尽管这些制药企业已经就肉毒杆菌毒素在肿瘤适应症中的潜在应用作布局，且在其ZL中给出了肉毒毒素治疗癌前乳腺病（如乳腺囊肿、乳腺增生症纤维硬化期、导管内乳头状瘤、乳房纤维腺瘤）的实施案例，但其作用机制仍不明确，有待进一步研究。

　　 4 迷走神经与肿瘤的生长

　　要阐明其作用机制，就需要研究神经递质与肿瘤生长之间是否存在关系。在上述要闻中，挪威科技大学（NTNU）和哥伦比亚大学等的研究人员证实，迷走神经通过释放神经递质促进了肿瘤生长。同时，阻止该神经信号将可以终止肿瘤的生长。

　　由于肉毒杆菌毒素对乙酰胆碱的阻抑作用已经成为常识，因此通过注射肉毒杆菌，以阻止癌细胞的扩散，进而减缓肿瘤生长成为了可能。在要闻所涉及的研究中，研究人员将局部注射肉毒杆菌阻止迷走神经释放神经递质的方法，与迷走神经切断术、基因敲除等方法进行了对比，发现采用局部迷走神经切断术或注射肉毒杆菌均具有较好的效果。与局部迷走神经切断术相比，肉毒杆菌注射同样可以局部使用且靶向癌症干细胞，但成本更低且几乎没有副作用。

　　此外，局部肉毒杆菌注射也可以传统的化疗方法相结合，以使得化疗方法更为有效。目前，挪威已经启动了针对胃癌患者的临床试验。

　　5 肿瘤转移与神经递质

　　在这之前，已经有一些动物实验证实，肿瘤细胞上存在着多血量神经递质的受体，不少神经递质具有诱导肿瘤细胞迁移、侵袭和转移的作用。例如，有研究表明，持久性胆碱酯酶抑制剂对硫磷、马拉硫磷可以诱发大鼠乳腺肿瘤，进而推测乙酰胆碱的过度作用可能与乳腺肿瘤的发生有关。这些研究，或许能说明，局部肉毒杆菌注射或许在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的治疗中具有潜在的应用价值？