胆固：联系肥胖与乳腺癌的纽带

　　众所周知，胆固醇(cholesterol)这种脂质分子在人体动脉血管里积聚会导致心肌梗死和中风等疾病，可很多人都不知道胆固醇还有其它方面的危害。胆固醇在人体内经过代谢之后会转换成作用非常强的雌激素类物质(estrogenlike molecule)。小鼠动物实验发现，这种雌激素类物质能够促进乳腺癌肿瘤细胞生长，这可能就是胆固醇对人类的另外一大危害。这就是多项研究的成果，发现了人类肥胖与肿瘤之间的内在联系。美国波士顿Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute in Boston)专门从事乳腺癌研究的专家Myles Brown并没有参加这类研究工作，不过他了解了这些工作之后评价道：“之前从来没人考虑过这两者之间的联系。这些研究成果为我们治疗乳腺癌，甚至是其它癌症都指出了一条新的思路。”

　　肥胖和吸烟一样，都是非常明确的致癌风险因素。科研人员认为，肥胖与肿瘤之间可能存在以下几种关系，比如脂肪组织(fat tissue)可以释放出雌激素等肿瘤组织需要的营养因子，促进最常见类型的乳腺癌细胞生长。另外，很多肥胖的人都患有糖尿病，会使用胰岛素以及其它相关的激素进行治疗，这些激素也有可能促进肿瘤组织的生长。

　　血浆胆固醇水平升高在肥胖人群中非常多见，而高胆固醇血症与乳腺癌和其它多种癌症的关系都非常密切。对于绝经期(past menopause)妇女的风险更高，因为女性绝经之后不会再分泌雌激素，原本应该是乳腺癌发病风险比较低的人群。几年前，美国德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas)的科研人员与美国杜克大学医学院(Duke University School of Medicine in Durham, North Carolina)的科研人员合作开展过一项研究工作，正是这项工作发现了胆固醇与肿瘤之间的关系。他们发现胆固醇的代谢产物27羟基胆甾醇(27- hydroxycholesterol, 27HC)在很多组织中都能够起到雌激素样的作用。这一发现让当时参与这项工作的西南医学中心的Philip Shaul，和杜克大学医学院的分子药理学家Donald McDonnell非常兴奋，他们又各自开展了研究，试图揭示27HC分子与乳腺癌之间的关系。

　　他们的工作也取得了不错的成果，McDonnell团队在近日出版的《科学》(Science)杂志上发表了一篇相关论文，Shaul团队也于今年11月7日在《细胞 报道》(Cell Reports)杂志上发表了一篇文章，他们这两个团队都发现，体外培养的人乳腺癌细胞在27HC的刺激下生长速度会更快。而且小鼠动物实验也发现，27HC能够刺激小鼠体内的乳腺癌肿瘤细胞(移植到小鼠体内的，或者是人工构建的小鼠乳腺癌动物模型)，使肿瘤组织生长得更快、瘤体积更大。据 McDonnell介绍，他们团队还发现了另外一个非常有意思的现象，27HC分子似乎还能够促进并加快乳腺癌细胞转移的速度。

　　McDonnell团队的研究还发现，侵袭力更强的乳腺癌细胞里CYP27A1酶的表达水平也更高，而这种酶的作用就是将胆固醇转换成27HC。肿瘤组织可能会从血液里、肿瘤细胞内部，以及被肿瘤浸润的免疫细胞里获得这些营养成分。

　　对 66名雌激素受体阳性的乳腺癌患者进行的研究也证实了27HC分子与乳腺癌的关系。据Shaul报道，这些肿瘤患者的正常乳腺组织，以及乳腺癌组织中 27HC的含量都明显高于对照组妇女。这两个课题组还发现，CYP7B1酶(该酶能够降解27HC分子)表达量偏低的乳腺癌患者与表达量偏高的乳腺癌患者相比，预期寿命没有后者长。McDonnell认为，这可能是因为某些依赖雌激素的乳腺癌细胞在缺乏乳腺癌的情况下会转而依赖27HC分子。

　　为了研究这些现象与胆固醇的直接关系，McDonnell的课题组将乳腺癌细胞植入高胆固醇血症小鼠动物模型体内。这些小鼠摄取了高脂饮食之后就会出现高胆固醇血症。试验15天之后发现，与对照组相比，高胆固醇血症小鼠血液内的27HC含量也明显升高，而且肿瘤组织的体积也要大30%。如果给予他汀类降脂药物或者CYP27A1酶抑制剂进行降脂治疗，就能够明显抑制高胆固醇血症小鼠的肿瘤生长，降低27HC的水平。

　　脂肪组织与肿瘤的关系。肥胖妇女体内的胆固醇会转换成27HC，这种物质能够刺激雌激素受体，促进乳腺癌肿瘤细胞生长。他汀类降脂药或者其它药物(比如CYP27A1酶抑制剂等)能够在该生理病理进程中的两个阶段发挥作用，阻断该致癌进程。

　　McDonnell 认为这些科研成果对于患者至少有如下几点帮助。首先，借助饮食控制或者他汀类降脂药物降低血胆固醇水平，能够降低正常妇女罹患乳腺癌的风险，也能够减缓乳腺癌患者体内肿瘤组织的生长速度。也的确有研究发现，乳腺癌患者使用他汀类降脂药物能够延长存活期。其次，CYP27A1抑制剂类药物有助于预防或治疗乳腺癌疾病。Shaul也补充了一点，他认为27HC致癌机制有助于解释为什么能够降低雌激素水平的芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors)对于某些乳腺癌患者治疗无效。

　　美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)的分子生物学家Peter Tontonoz认为上面这些工作还解决了另外一个难题，他说道：“这几篇文章是为数不多的几篇，以独特的视角将血脂水平与肿瘤生长联系在一起的论文。” 不过Brown也补充道，我们现在还不清楚27HC和其它与肥胖相关的风险因素相比，对肿瘤的重要性究竟有多大。McDonnell对此观点也表示赞同，他认为这些因素肯定都起到了促癌作用，不过关系有多么大现在还不好说。McDonnell以及Shaul的课题组正在研究27HC与其它肿瘤(主要是与激素相关的肿瘤)之间的关系，子宫内膜癌(endometrial cancer)是他们研究的重点。Shaul的团队已经发现，用27HC刺激体外培养的子宫内膜癌细胞会使其生长得更快，这说明子宫内膜癌与胆固醇也有一定的关系。