Nature：阿尔茨海默氏症研究重大突破

　　一个创新性的实验室培养系统第一次成功地再现了阿尔茨海默氏症形成全过程的一些事件。利用他们开发的这一系统，来自麻省总医院（MGH）遗传和衰老研究部门的研究人员现在提供了首个明确的证据支持这一假说：即大脑中β-淀粉样斑块沉积是导致这一破坏性神经退行性疾病的级联反应的第一步。他们还确定了一种酶在这一过程中起至关重要的作用，抑制它有可能是一个治疗靶点。研究结果发布在《自然》（Nature）杂志上。

　　论文的共同资深作者、麻省总医院遗传学与衰老研究部门主任Rudolph Tanzi博士说：“淀粉样蛋白假说最初是在上世纪80年代中期被提出，其认为是大脑中的淀粉样蛋白沉积引发了所有后续的事件——神经元纤维缠结阻塞神经元内部，神经细胞死亡，以及炎症导致恶性循环性的大量细胞死亡。自那时以来有一个最大的问题就是，实际上是否是β-淀粉样蛋白触发了神经元纤维缠结形成来杀死神经元。在这一我们称作为‘培养皿中的阿尔茨海默氏症’（ Alzheimer's-in-a-dish）的新系统中，我们第一次证实了，淀粉样蛋白沉积足以导致缠结以及随后的细胞死亡。”

　　表达可引起早发性疾病形式的一些遗传变异的阿尔茨海默病小鼠模型，尽管其大脑中形成了淀粉样蛋白斑并表现出记忆障碍，引起大多数损害的神经元原纤维缠结却没有出现。其他一些模型成功地生成了缠结但却没有斑块。来自于阿尔茨海默氏症人类患者的培育神经元显示出斑块中的有毒淀粉样蛋白以及构成缠结的异常tau蛋白水平增高，但却不是实际的斑块和缠结。

　　论文的共同资深作者、遗传和衰老研究部研究员Doo Yeon Kim博士认识到，用于培育培养细胞的液体三维系统不能很好地代表大脑中的胶状三维环境。这一麻省总医院研究小组转而利用一种凝胶三维培养系统培育出了携带两种基因变异的神经干细胞。两个基因分别是淀粉样前体蛋白(APP)基因和早老蛋白-1（Presenilin-1，PS1）基因，众所周知它们是早发性家族性阿尔茨海默氏症（FAD）的基础，两个基因都是由Tanzi实验室所发现。

　　在生长6周之后，这些FAD变异细胞中的β-淀粉样蛋白典型形式的以及与阿尔茨海默氏症相关的有毒形式均显著增多。变异细胞中还包含有阻塞神经细胞内部、引起细胞死亡的神经原纤维缠结。阻断已知对淀粉样蛋白斑形成至关重要的一些步骤，也阻止了缠结形成，证实了淀粉样蛋白在启动这一过程中发挥作用。缠结中的tau蛋白的特点是存在过量的磷酸分子，当研究小组探究阻断tau生成的一些可能途径时，他们发现抑制一种叫做GSK3β的酶的作用（已知GSK3β导致了人类神经元中的tau磷酸化），甚至可在存在大量β-淀粉样蛋白和淀粉样蛋白斑的情况下阻止tau聚集物和缠结形成。

　　Tanzi 说：“这一适用于其他神经退行性疾病的新系统，将会在速度、成本以及与疾病的生理相关性方面彻底改变药物发现。在具有大脑斑块沉积或缠结的小鼠中测试药物，需花费一年多的时间，且成本高昂。有了我们的三维模型，现在我们无需使用动物，可在与阿尔茨海默氏症患者大脑中发生的事件更加相关的系统中，在数月的时间内筛查成千上万的药物。”