2017第八期CPQC：仿制药分析与质量控制

　　分析测试百科网讯 2017年7月22日，第八期全国制药行业质量控制技术论坛（CPQC）在北京召开，本次论坛是由中国社科院食品药品产业发展与监管研究中心主办，北京中培科检信息技术中心策划与执行。

仿制药分析与控制分论坛现场

北京市药品检验所所长助理、国家药品审评专家、CDE仿制药立卷审查小组成员 余立

　　在下午的举办的仿制药分析与控制分论坛上，北京市药品检验所所长助理、国家药品审评专家、CDE仿制药立卷审查小组成员余立带来了题为《仿制药一致性评价进展与问题》的报告。

　　余立在报告中讲到，一致性评价是中国制药行业的里程碑。食药总局明确规定了化药仿制药（大仿+小仿）都要进行一致性评价，仿制药再评价有参比+仿制信息调研、参比药品选择+获得及参比+体外对比等几个关键点，这一过程至少需要19个月。食药总局规定参比制剂首选国内上市的原研药品，若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。食药总局对参比制剂遴选顺序进行了一些调整：进口原研→原研地产→未进口原研→美日欧参比；并对原研地产政策也进行了调整。

　　她还讲到，参比确定还真是个难题，参比制剂如果百花齐放，仿制药生产就会杂草丛生。原研企业在中国境内生产上市的品种，经国家食品药品监督管理总局审核确定发布后，可选择为参比制剂。

　　最后她讲到，仿生药进行再评价在2012年启动，主要做体内外评价（溶出曲线+BE）,以企业为主体，要求质量与疗效相一致。

总后卫生部药检所主任医师 姜雄平

　　总后卫生部药检所主任医师姜雄平带来了题为《有关物质标准的制定》的报告。

　　姜雄平在报告中讲到，杂质的个数可通过分离技术确定，分离技术包括色谱法（TLC、HPLC、GPC、GC）电泳法、质谱法。杂质可分为工艺杂质和降解杂质，降解杂质通过比较与API强制破坏、稳定性影响因素试验、加速试验的结果初步确定杂质来源。可用HPLC-TOF、 GC-MS 、CE-MS、TOF-MS等色谱-质谱联用分析出杂质结构，用制备液相分离制备杂质纯品，用元素分析、质谱、红外、紫外、核磁共振等分析确证杂质结构。杂质的含量可用HPLC 、CE 、GC等手段确定。

　　他还讲到，有关物质标准的制定要遵循“深入浅出”、“控得住”及方法可行等原则，制定方法有理化法、光谱法及色谱法。其中HPLC法用的较多，HPLC法的定量方法有外标法、自身对照法以及面积归一法。使用HPLC法时，色谱柱首选十八烷基键合硅胶色谱柱，特殊规格应在标准中规定色谱柱品牌与型号，并注明“或效能相当”。色谱柱温度优先使用室温条件。未超过30℃时，不必写明柱温；但超过30℃时应在个论中写明柱温。HPLC法流动相是关键，检测波长大于220nm时，有机相首选甲醇，其次乙腈，可用磷酸盐、醋酸盐等缓冲液，常用浓度0.05mol/L，检测波长小于220nm时，有机相选择乙腈；有机相比例小时，也可用甲醇。有机相与水相比例变化不要太剧烈，以免鬼峰，避免在色谱柱中产生大离子梯度和大PH梯度，避免盐析出，避免用纯有机试剂与缓冲溶液作梯度，建议将水相与有机相以不同比例混合成流动性A和B再作梯度。检测器少用或不用蒸发光散射，一般用紫外检测器。最后还要对方法进行验证和转移。

清华大学分析中心、北京理化分析测试技术学会副理事长 孙素琴

　　清华大学分析中心、北京理化分析测试技术学会副理事长孙素琴带来了题为《中药红外光谱分析的关键方法与技术》的报告。

　　孙素琴在报告中讲到，宏观组学是在基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和金属组学等组学的基础上提出来的。它是设想在宏观上研究和探讨生物体彼此间如何相互作用、相互依赖的组分有规律的结合而形成的整体，试求在分子光谱水平上揭示动植物的生长和代谢规律，诠释人体病因、病机、养生和防治内在物质相互转变的机制。而生物体的理想分析方法是所有成分全面检测，理想的结果是对所有化学成分的结构、含量、分布及其相互作用进行准确测定，其现实难题是技术难度太大，时间、物质和人力成本太高。生物体的现实分析方法是先分离，后分析，对混合物进行分离，不可避免对原始成分造成影响，分离所得物质与原始成分往往具有一定的差异。分离后，很难直接观察到各种成分共存时的相互作用，分离混合物并对所有成分逐一分析，需要消耗大量时间、人力和物力，而只关注一小部分化学成分，难以得到混合物整体成分信息。所以未来的分析方法是不分离，即分析；边分离边分析，边组合边分析。未来的分析方法学是渐进式分析。

　　把红外光谱分析生物体作为宏观组学法的首选，有以下优点：

　　1、红外光谱是一种无需标记的直接分析技术，在没有先验知识的情况下即可使用，既可以获取复杂混合物整体成分信息，又可以对特定成分进行有针对性的检测；2、随着计算机与化学计量学技术的发展，红外光谱不仅可以对混合物成分进行详细的定性分析，还可以对特定成分进行相当准确的定量分析。3、红外光谱既可以对较大尺寸的混合物样品进行分析，也可以对纳克级的微小样品进行检测，还可以研究宏观样本中纳米级的局部区域。4、红外光谱既可以原位连续跟踪样本变化过程，又可以分辨飞秒级的短时变化信号。5、丰富灵活的采样技术使各种形态样品的红外光谱测试都可以做到简便、快速、无损，仪器通用，成本低廉，环境友好。

　　随后，她还介绍了红外光谱的一些基本理论和基本方法，包括三级鉴定法、整体解析法、专家识别法。

石家庄以岭药业研究院副院长兼化药研发技术总监和分析中心主任 陈洪

　　石家庄以岭药业研究院副院长兼化药研发技术总监和分析中心主任陈洪带来了题为《做好质量控制 助理仿制药一致性评价》的报告。

　　陈洪在报告中把一致性评价与ANDA难点进行了对比，介绍了一致性评价质量工作，一般包括质量标准的制定、方法的建立和验证、方法的转移、物料包材和成品COA、清洁验证和工艺验证、稳定性研究和文件的梳理。还介绍了未知杂质、USP杂质的质量标准。最后介绍了FDA、ICH、USP对验证的指导原则，验证项目的确定和限度的设置。