靶向白细胞中的IRE1α–XBP1信号通路抑制前列腺素合成

　　组织损伤触发由免疫细胞协调的快速局部反应，这决定了炎症的维持和消退，因而也就决定了是否从功能损伤和疼痛中恢复。这种炎症过程需要高水平的蛋白合成、折叠、修饰和运输，这些事件都受到内质网（ER）的调节。

　　过量的蛋白合成和处理可导致错误折叠的蛋白在内质网中积累，从而引起一种称为“内质网应激（ER stress）”的细胞状态和随后的未折叠蛋白反应（UPR）的激活。IRE1α–XBP1信号通路是UPR的一个进化上保守的分支，在维持内质网稳态的同时控制着各种免疫代谢过程。然而，在组织损伤和炎症期间，白细胞中IRE1α–XBP1信号转导的生理学后果仍然在很大程度上未被探索。

　　IRE1α–XBP1信号转导介导骨髓细胞中促炎细胞因子的快速诱导。这种信号通路还参与脂质代谢过程的调节，这些脂质代谢过程对于健康和疾病中的免疫细胞功能进行编程是至关重要的。尽管如此，白细胞中的IRE1α–XBP1活化是否会调节由炎症过程引起的疼痛尚未得到研究。有效控制术后疼痛的药品稀缺促进了阿片类药物的使用，这进而在美国引起阿片类药物危机。鉴定出赋予免疫细胞强有力的镇痛属性的关键分子途径可能会导致人们开发更有效和更安全的疼痛治疗策略。

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aau6499。

　　在一项新的研究中，来自美国、西班牙、巴西和日本的研究人员研究了白细胞内在的IRE1α–XBP1信号转导是否控制参与炎症和疼痛产生的转录和代谢程序。相关研究结果发表在2019年7月19日的Science期刊上，论文标题为“IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain”。

　　对由模式识别受体激活的小鼠骨髓来源的树突细胞进行的转录组学分析揭示出IRE1α对于参与类花生酸（eicosanoid）代谢的基因网络的最佳表达是必需的。IRE1α缺乏减弱了对激活的骨髓细胞中的前列腺素-内过氧化物合酶2（Ptgs2/Cox-2）和前列腺素E合酶（Ptges/mPGES-1）的正常诱导。这反过来降低了骨髓细胞产生包括促疼痛脂质介质PGE2在内的多种前列腺素的能力。

　　这些研究人员确定，在通过IRE1α激活后，转录因子XBP1的功能形式与人PTGS2和PTGES基因结合，从而直接诱导它们的表达并实现稳健的PGE2产生。白细胞中IRE1α或XBP1的选择性丧失降低在遭受促炎性刺激信号攻击时体内的PGE2生物合成，并且降低PGE2依赖性的内脏疼痛模型和术后疼痛模型中的疼痛相关行为。通过使用小分子抑制剂阻断IRE1α激活在所评估的这两种疼痛模型中引起类似的镇痛作用。

　　这项研究证实UPR中的IRE1α–XBP1轴通过促进Cox-2和mPGES-1的表达，作为骨髓免疫细胞中类花生酸代谢和前列腺素合成的一种关键介质发挥作用。这些研究人员确定通过遗传手段或药物移除这种信号通路可减少小鼠中的疼痛相关行为。调节IRE1α–XBP1信号转导可能有助于诱导更好的镇痛作用，目的是改善疼痛治疗和减少阿片类药物的使用。